徐堯 蔡衡 李洪仕

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300052)

心房顫動(dòng)(房顫)和心力衰竭(心衰)在臨床上關(guān)系密切，二者可互為因果。房顫和心衰均會(huì)對(duì)患者預(yù)后造成嚴(yán)重威脅，故需系統(tǒng)而優(yōu)化的管理。既往研究中，無論房顫患者是否合并心衰，采用抗心律失常藥(antiarrhythmic drug，AAD)作為節(jié)律控制的手段均未顯示明顯獲益[1-3]，可能是由于AAD維持竇性心律的益處被其副作用所抵消。而射頻消融在能更有效地維持竇性心律的情況下避免AAD的副作用，理論上是一種更加理想的治療方式。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2018年1月—2020年4月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院治療的房顫伴心衰患者88例(年齡46～90歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)陣發(fā)性、持續(xù)性或長(zhǎng)程持續(xù)性非瓣膜性房顫；(2)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；(3)年齡≥18歲；(4)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fracton，LVEF)<50%或歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)評(píng)分(見圖1)≥5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能亢進(jìn)引起的房顫；(2)近3個(gè)月出現(xiàn)急性心肌梗死；(3)左心耳血栓；(4)既往行房顫射頻消融；(5)肝腎功能異常(轉(zhuǎn)氨酶或肌酐水平超過正常上限3倍)。納入的患者根據(jù)治療策略分為射頻消融組和藥物治療組。采用藥物治療的患者納入藥物治療組，同時(shí)選取相同數(shù)量的基線資料匹配的采用射頻消融的患者納入射頻消融組。

注:e′表示二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘魉俣?E/e′表示舒張?jiān)缙谧笫页溆俣?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘魉俣?NT-proBNP表示N末端腦鈉肽前體,BNP表示腦鈉肽;1 mm Hg=0.133 3 kPa。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

射頻消融組：消融前停用所有AAD(胺碘酮除外)，并按照指南要求，給予指南指導(dǎo)下的標(biāo)準(zhǔn)心衰治療。消融前所有患者行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖排除左心耳血栓?；颊呷∑脚P位，術(shù)前連接多導(dǎo)電生理儀及CARTO3(Biosense Webster Inc，Diamond Bar，CA，USA)或Ensite NavX(St Jude Medical，Minneapolis，MN)三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)。局麻下穿刺股靜脈置入鞘管并送入冠狀竇電極。成功穿刺房間隔后置入房間隔鞘，給予肝素抗凝。應(yīng)用SMARTTOUCH? SF導(dǎo)管(Biosense Webster Inc，Diamond Bar，CA，USA)于左心房及各肺靜脈內(nèi)采集，以快速解剖建模模式建立三維解剖模型。行雙側(cè)環(huán)肺靜脈隔離，經(jīng)驗(yàn)證達(dá)傳入及傳出阻滯。對(duì)于持續(xù)性房顫，若行雙肺靜脈隔離后仍未轉(zhuǎn)復(fù)則采用消融導(dǎo)管判斷心房電壓，根據(jù)低電壓區(qū)分布情況酌情行頂部線、前壁線、底部線或二尖瓣峽部線消融，對(duì)于仍未轉(zhuǎn)復(fù)者，靜脈推注依布利特使心率降低從而確定激動(dòng)順序，進(jìn)而對(duì)消融縫隙予補(bǔ)點(diǎn)消融，再次驗(yàn)證雙側(cè)肺靜脈傳入及傳出阻滯，手術(shù)成功[4]。消融后的3個(gè)月定義為空白期，空白期內(nèi)使用AAD控制心律，反復(fù)出現(xiàn)的持續(xù)房性心動(dòng)過速/心房撲動(dòng)/房顫采用電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)。在消融后3個(gè)月空白期后出現(xiàn)的30 s以上的房性心律失常定義為復(fù)發(fā)，可酌情給予第二次射頻消融。

藥物治療組：所有患者依據(jù)個(gè)體狀況使用胺碘酮或索他洛爾維持竇性心律和/或使用β受體阻滯劑或地高辛控制心室率，使平均心率在休息時(shí)≤90次/min，運(yùn)動(dòng)時(shí)≤110次/min[5]。若基線時(shí)未達(dá)該標(biāo)準(zhǔn)，則在門診隨訪時(shí)規(guī)律調(diào)整用藥以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。根據(jù)個(gè)體狀況使用指南推薦藥物改善心功能。

1.2.2 隨訪

所有患者采用住院系統(tǒng)調(diào)閱、門診復(fù)診、電話及微信等方式隨訪。患者于出院后3、6、9、12個(gè)月復(fù)查12導(dǎo)聯(lián)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖和超聲心動(dòng)圖。隨訪截止日期為2020年10月31日。觀察指標(biāo)包括LVEF、左心房前后徑(由超聲醫(yī)師測(cè)量3次取平均值)，觀察預(yù)后包括竇性心律維持率、心衰再入院率及生存率。本研究隨訪12個(gè)月時(shí)的隨訪率為77.3%。

1.2.3 亞組分析

根據(jù)LVEF是否<50%，患者還被分為射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者和HFpEF患者，其中HFpEF患者的納入標(biāo)準(zhǔn)參考了ESC關(guān)于HFpEF的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者須滿足評(píng)分≥5分(圖1)。采用左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)評(píng)估HFpEF患者的心臟舒張功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

研究共納入88例患者。其中藥物治療組44例，射頻消融組44例。兩組患者在除年齡、NYHA心功能分級(jí)及CHA2DS2-VASc評(píng)分以外的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 患者基線資料

2.2 觀察預(yù)后

2.2.1 竇性心律維持率

術(shù)后中位時(shí)間為12個(gè)月的隨訪顯示，射頻消融組有13例復(fù)發(fā)，其中2例予電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)，2例行二次射頻消融治療；藥物治療組有31例復(fù)發(fā)，射頻消融組的復(fù)發(fā)率顯著低于藥物治療組(P<0.001)，見圖2。

2.2.2 心衰再入院次數(shù)

兩組患者的中位再入院次數(shù)均為0，故增加了累計(jì)再入院次數(shù)的比較。射頻消融組的累計(jì)次數(shù)為7次；藥物治療組的累計(jì)次數(shù)為18次。組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.115，P=0.034)，見表2。

2.2.3 生存率

隨訪顯示，射頻消融組有1例死亡，藥物治療組有7例死亡，均為心源性死亡。射頻消融組患者的生存率顯著高于藥物治療組(P=0.007)，見圖3。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 LVEF

由于藥物治療組持續(xù)性房顫患者比例高于射頻消融組，考慮到房顫負(fù)荷對(duì)心功能改善的影響，筆者將兩組患者按照房顫類型分開進(jìn)行對(duì)比。

對(duì)于陣發(fā)性房顫患者，治療前射頻消融組(59%±8%)與藥物治療組(53%±11%)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。隨訪3個(gè)月(60%±7% vs 54%±10%，P=0.003)、6個(gè)月(60%±7% vs 54%±10%，P=0.001)、9個(gè)月(61%±7% vs54%±9%，P=0.013)和12個(gè)月(64%±4% vs52%±10%，P=0.001)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪時(shí)間方面，射頻消融組中，時(shí)間因素對(duì)LVEF的單獨(dú)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，藥物治療組中則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.422)，見表3和圖4。

圖2 患者復(fù)發(fā)情況

表2 心衰再入院情況

圖3 生存率

表3 陣發(fā)性房顫患者LVEF改善情況

對(duì)于持續(xù)性房顫患者，在組別方面，治療前射頻消融組與藥物治療組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.943)。隨訪9、12個(gè)月時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(59%±8% vs 57%±4%，P=0.020；64%±3% vs 55%±3%，P=0.004)。在隨訪時(shí)間方面，射頻消融組中，時(shí)間因素在射頻消融組(P=0.005)和藥物治療組(P=0.008)均對(duì)LVEF的單獨(dú)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4和圖5。

圖4 陣發(fā)性房顫患者LVEF改善情況

2.3.2 左心房前后徑

由于兩組患者不同房顫類型比例不同，持續(xù)性房顫患者通常擁有更大的左心房前后徑，筆者仍將兩組患者根據(jù)房顫類型進(jìn)行比較。

圖5 持續(xù)性房顫患者LVEF改善情況

在組別方面，治療前射頻消融組[(4.21±0.47)cm]與藥物治療組[(4.32±0.50)cm]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.275)。隨訪3個(gè)月[(3.99±0.29)cm vs (4.34±0.54)cm，P=0.019]、6個(gè)月[(3.78±0.33)cm vs (4.46±0.60)cm，P=0.001]、9個(gè)月[(3.73±0.36)cm vs (4.56±0.54)cm，P<0.001]和12個(gè)月[(3.66±0.32)cm vs (4.73±0.62)cm，P<0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪時(shí)間方面，時(shí)間因素在射頻消融組(P=0.006)和藥物治療組(P<0.001)均對(duì)左心房前后徑的單獨(dú)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5和圖6。

表4 持續(xù)性房顫患者LVEF改善情況

表5 陣發(fā)性房顫患者左心房前后徑改善情況

圖6 陣發(fā)性房顫患者左房前后徑改善情況

對(duì)于持續(xù)性房顫患者，在組別方面，治療前射頻消融組[(4.80±0.66)cm]與藥物治療組[(4.65±0.67)cm]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.897)。隨訪3個(gè)月[(4.62±0.46)cm vs (4.78±0.55)cm，P=0.047]、6個(gè)月[(4.42±0.46)cm vs (4.98±0.52)cm，P=0.002]、9個(gè)月[(4.13±0.45)cm vs (5.08±0.56)cm，P<0.001]和12個(gè)月[(3.97±0.50)cm vs (5.23±0.43)cm，P<0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪時(shí)間方面，時(shí)間因素在射頻消融組和藥物治療組均對(duì)左房前后徑的單獨(dú)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表6和圖7。

表6 持續(xù)性房顫患者左房前后徑改善情況

圖7 持續(xù)性房顫患者左房前后徑改善情況

2.4 亞組分析

2016年ESC心衰指南[7]將LVEF為40%～49%的心衰定義為中間范圍射血分?jǐn)?shù)心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。考慮到HFmrEF患者同樣以收縮功能受限為主以及樣本量的限制，本研究將接受射頻消融的HFmrEF患者(2例)歸入HFrEF組。接受射頻消融的患者中HFrEF組有6例，HFpEF組有38例。在中位時(shí)間為12個(gè)月的隨訪中，HFrEF組患者中有1例復(fù)發(fā)，HFpEF組患者中有12例復(fù)發(fā)，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.554，P=0.652)，見表7。

表7 HFpEF和HFrEF患者的房顫復(fù)發(fā)情況

在LVEF改善方面，治療前HFpEF組(61%±6%)與HFrEF組(40%±7%)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。隨訪3個(gè)月(63%±2% vs 47%±8%，P=0.005)、6個(gè)月(64%±1% vs 51%±8%，P=0.017)和9個(gè)月(64%±2% vs 53%±8%，P=0.021)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪時(shí)間方面，HFpEF組(P=0.004)和HFrEF組(P<0.001)中，時(shí)間因素對(duì)LVEF的單獨(dú)效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8和圖8。HFpEF患者的LVMI由治療前的102.12%±22.31%降低至隨訪12個(gè)月時(shí)的94.51%±20.55%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.104)，見表9。

表8 HFpEF和HFrEF患者不同時(shí)間點(diǎn)的LVEF

圖8 HFpEF和HFrEF患者不同時(shí)間點(diǎn)的LVEF

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

射頻消融能維持大多數(shù)房顫患者的竇性心律，盡管少數(shù)患者需接受二次消融或電復(fù)律。與藥物治療相比，射頻消融能在早期顯著改善患者的心功能，降低再入院率和死亡率，這與CASTLE-AF研究和AATAC研究得出的結(jié)論一致[8-9]。筆者發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存率從隨訪12個(gè)月后開始出現(xiàn)明顯差距，隨著隨訪的進(jìn)行，差距不斷擴(kuò)大，因此筆者認(rèn)為射頻消融對(duì)于房顫伴心衰患者的長(zhǎng)期生存率有明顯的益處。因?yàn)閮山M患者在伴隨疾病方面無明顯差異，且所有死亡患者均為心源性死亡，筆者考慮可能仍與消融具有更高的竇性心律維持率從而改善心功能有關(guān)。此外雖然藥物治療組患者的心功能分級(jí)水平在基線時(shí)是優(yōu)于射頻消融組的，但隨訪12個(gè)月時(shí)的死亡率(11.4%)反而高于射頻消融組(2.3%)，進(jìn)一步說明房顫負(fù)荷對(duì)心功能的不利影響以及消融對(duì)心功能的益處。因此筆者認(rèn)為持續(xù)性房顫患者可能通過消融獲益更多。

表9 HFpEF患者的LVMI改善情況

3.2 竇性心律維持率

維持竇性心律意義重大。竇性心律的維持可防止心動(dòng)過速性心肌病，且能有效地降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，還可減少甚至停止抗凝藥物的使用，從而降低相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。最新公布的AMICA研究[11]認(rèn)為，在房顫伴心衰患者中，接受射頻消融能實(shí)現(xiàn)比藥物治療更高的竇性心律維持率。在本研究中，射頻消融組的竇性心律維持率(70.5%)同樣顯著高于藥物治療組(27.3%)。然而，本研究中兩組的Kaplan-Meier曲線在隨訪后期均出現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)，筆者認(rèn)為與后期隨訪人數(shù)較少有關(guān)。術(shù)后18個(gè)月及24個(gè)月的隨訪人數(shù)明顯低于隨訪12個(gè)月內(nèi)的，且隨著隨訪的進(jìn)行，患者房顫復(fù)發(fā)的可能性也逐漸增加，而這幾位復(fù)發(fā)的患者卻大大增加了復(fù)發(fā)患者在分析中的權(quán)重，因此出現(xiàn)了圖示的情況，造成一定的偏倚，但這并不妨礙筆者從總體的角度去看待射頻消融相對(duì)于藥物治療在竇性心律維持率的優(yōu)勢(shì)。

3.3 心功能改善

在心功能改善方面，隨訪顯示對(duì)于心衰伴房顫患者，射頻消融組的左心房前后徑隨著隨訪的進(jìn)行不斷縮小，藥物治療組則不斷增大。射頻消融能有效維持患者的竇性心律，減少患者左心房的無序收縮，從而逆轉(zhuǎn)患者的心房重塑，減小患者的左心房大小。對(duì)于心衰伴陣發(fā)性房顫患者，射頻消融組LVEF均隨著隨訪的進(jìn)行逐漸升高，而藥物治療組LVEF隨時(shí)間的改變不明顯，術(shù)后射頻消融組的LVEF均顯著高于藥物治療組，但在治療前射頻消融組的LVEF也顯著高于藥物治療組，并不能說明射頻消融的療效一定優(yōu)于藥物治療。對(duì)于心衰伴持續(xù)性房顫患者，射頻消融組和藥物治療組LVEF均隨著隨訪的進(jìn)行逐漸升高，在術(shù)后的9個(gè)月以及12個(gè)月，射頻消融組的LVEF均顯著高于藥物治療組，顯示出更好的療效。在NYHA心功能分級(jí)方面，隨訪結(jié)束時(shí)，射頻消融組患者的心功能分級(jí)強(qiáng)于藥物治療組(P<0.001)，但射頻消融組在基線時(shí)的心功能分級(jí)低于藥物治療組(P<0.001)?？傮w來說，射頻消融能改善房顫伴心衰患者的心功能，但本研究只納入了心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的患者，是考慮到心功能過差的患者可能不能耐受射頻消融治療，其療效也受較多因素的干擾。既往大多數(shù)研究均只在心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的患者中評(píng)估改善情況，CASTLE-AF研究[8]雖納入了心功能Ⅳ級(jí)的患者，但在終點(diǎn)事件的亞組分析中也只評(píng)估了Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的患者，CAMERA-MRI研究[12]納入心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，并認(rèn)為接受射頻消融的患者能更顯著地改善心功能分級(jí)。因此，心功能較差的患者的治療策略仍需更加謹(jǐn)慎且系統(tǒng)地評(píng)估。

3.4 亞組分析

在本研究中，HFrEF和HFpEF患者的房顫復(fù)發(fā)率并無顯著性差異(P=0.652)。左心室舒張功能障礙是HFpEF的重要特征，可加重左心房重塑，促進(jìn)房顫基質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展[13]。因此，在不使用AAD的情況下，HFpEF患者竇性心律的維持可能比無心衰和HFrEF的患者更為困難。對(duì)于心室功能受限的HFpEF患者，房顫減少舒張期充盈時(shí)間，而有效心房收縮的喪失增加了對(duì)左室充盈和血流動(dòng)力學(xué)的不利影響。因此，從理論上講，HFpEF患者可從節(jié)律控制中獲得益處，對(duì)于伴有房顫的患者，射頻消融可能是一種更有效的治療選擇。Kelly等[14]的研究認(rèn)為對(duì)于年齡>65歲的房顫伴HFpEF患者，節(jié)律控制可有效降低1年內(nèi)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。盡管該研究中大部分接受節(jié)律控制策略的患者應(yīng)用AAD而非射頻消融治療，但良好的預(yù)后使筆者相信射頻消融作為一種更高效的節(jié)律控制手段能為患者帶來更大的獲益。最近一項(xiàng)meta分析納入了6項(xiàng)評(píng)估射頻消融在房顫伴HFrEF或HFpEF患者療效差異的研究，認(rèn)為房顫伴HFpEF患者接受射頻消融能獲得更低的死亡率以及更顯著的生活質(zhì)量改善[15]。本研究中HFpEF和HFrEF患者在接受射頻消融后均有較高的竇性心律維持率，而HFpEF患者顯示出相比HFrEF患者更高的復(fù)發(fā)率，筆者考慮與HFrEF患者數(shù)量較少所產(chǎn)生的偏倚有關(guān)。本研究中，HFpEF和HFrEF患者的LVEF均較前顯著增加，且HFrEF患者的改善更加明顯，但筆者認(rèn)為不能僅憑LVEF的改善程度就認(rèn)為HFrEF患者從射頻消融的獲益更大。射頻消融組和藥物治療組患者在射頻消融前均達(dá)到了最佳的心率控制(平均心率分別為80.91次/min和81.93次/min)，且心率從基線到隨訪期間無顯著變化。因此，射頻消融術(shù)后心功能的改善可能更多地與竇性心律的維持有關(guān)。關(guān)于左心室舒張功能，在房顫患者中，存在單獨(dú)的舒張功能障礙但保留LVEF的患者并不少見。而本研究采用評(píng)估左心室肥大的LVMI作為間接評(píng)估左心室舒張功能的指標(biāo)，一方面由于肥厚的心室通常舒張功能受限，另一方面左心室舒張?jiān)缙谘魉俣?舒張晚期血流速度(E/A)敏感性較差，且較多患者測(cè)量超聲心動(dòng)圖時(shí)處于房顫狀態(tài)，無法獲得準(zhǔn)確的E/A值。雖然術(shù)后與術(shù)前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但筆者仍能看到下降的趨勢(shì)，說明HFpEF患者接受射頻消融后舒張功能得到改善，或許隨著隨訪的繼續(xù)，舒張功能的改善會(huì)更加明顯。

3.5 局限性

本研究尚存在一定的局限性：(1)隨訪方法有限：雖然患者門診隨訪均有心電圖資料，但在兩次隨訪期間并無監(jiān)測(cè)設(shè)備，只能依賴患者對(duì)自身癥狀的感知，可能會(huì)忽略無癥狀性復(fù)發(fā)。(2)受限于回顧性研究的性質(zhì)，評(píng)估心功能指標(biāo)較少，其中NYHA心功能分級(jí)受主觀因素影響較大，且不夠精確，對(duì)于心臟舒張功能也需其他精確指標(biāo)的評(píng)估。(3)本研究的超聲心動(dòng)圖結(jié)果來源于多位操作者，可能造成一定的偏倚。(4)樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。

4 結(jié)論

與藥物治療相比，射頻消融能更有效地維持房顫伴心衰患者的竇性心律，改善心功能，降低再入院率及死亡率。且射頻消融對(duì)于房顫伴HFrEF或HFpEF的患者均有良好的治療效果。因此，射頻消融應(yīng)在房顫伴心衰患者的治療中發(fā)揮更大的作用。