關 馨 黃永輝 張賀軍 牛占岳 王 曄 寧 靜 丁士剛

(北京大學第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃腺癌和胃淋巴瘤是2種最常見的胃惡性腫瘤，發(fā)生和發(fā)展均與幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染有關，但胃淋巴瘤合并胃腺癌非常罕見[1]。本文報道1例胃原發(fā)性彌漫大B細胞淋巴瘤(primary gastric-diffuselarge B-cell lymphoma，PG-DLBCL)IE A期(Ann Arbor分期)合并同時性早期胃癌且H.pylori陽性的診治經(jīng)過。

1 臨床資料

男，83歲，因“腹痛3個月”2019年3月就診。就診前3個月患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹隱痛，伴燒心、噯氣、腹脹。既往史無特殊，無吸煙、飲酒史。體格檢查無陽性體征。胃鏡檢查示胃體上部偏后壁至移行部大彎巨大潰瘍(圖1A)，賁門處未見明確病變(圖1B)，病理診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型，生發(fā)中心B細胞起源(Hans)，見圖1C,WS-。原位雜交結果：EBV-EBER(-)；免疫組化結果：CD19(+)，CD20(+)，PAX-5(+)，Ki-67(90%+)，C-MYC(50%+)，BCL2(30%+)，BCL6(+)，CK(上皮+)(圖1D～G)。2019年5月于血液科住院，LDH 151 U/L(我院正常值范圍120～250 U/L)，PET-CT示胃體大彎側局限性增厚，胃竇局限性放射性濃聚灶，符合淋巴瘤表現(xiàn)，全身淋巴結及其他系統(tǒng)未見累及。骨髓活檢示骨髓增殖功能正常，造血細胞三系均可見，未見明確淋巴瘤細胞累及。明確診斷為非霍奇金淋巴瘤，胃原發(fā)性彌漫大B細胞淋巴瘤IE A期，國際預后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)評分為1分，低危型。根據(jù)NCCN淋巴瘤治療指南[2]，為患者制定6個周期R-CHOP化療方案(利妥昔單抗600 mg D0，環(huán)磷酰胺1 g D1，長春地辛4 mg D1，多柔比星20 mg D1，甲潑尼龍60 mg D1～5)。2019年5～7月患者R-CHOP方案化療3個療程后復查PET-CT示原胃體大彎側及胃竇局限代謝活躍灶消失，根據(jù)Lugano標準[3]，病灶完全緩解。

2019年7月復查胃鏡示賁門后壁側扁平白色結節(jié)(圖2A)，胃體至移行部多發(fā)白色瘢痕(圖2B)，病理提示輕度慢性炎，WS++(圖2C)，賁門后壁扁平白色結節(jié)高分化管狀腺癌(圖2D)，WS-。進一步完善精查胃鏡，白光內鏡下觀察賁門后壁直徑約0.6 cm大?、騜型病變，中央略凹陷，病變粗糙不平，黏膜發(fā)紅，局部有自發(fā)出血(圖3A)。聯(lián)動成像(linked color imaging，LCI)技術見病變局部發(fā)紅(圖3B)。藍激光成像(blue laser imaging，BLI)觀察病變處呈深褐色，病變邊界清晰(圖3C)。BLI放大觀察見病變處白區(qū)不明顯，微結構消失，周邊微結構擴大，大小不均勻。微血管呈網(wǎng)格狀，分布紊亂，血管稍不規(guī)則迂曲，符合早期胃癌表現(xiàn)(圖3D)。根據(jù)形態(tài)特點，考慮病變局限于黏膜層，與前次病理結果相符，根據(jù)日本早期胃癌內鏡切除指南[4]，病變符合內鏡下治療適應證。2019年8月行內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)，術后病理示賁門下Ⅱb型黏膜內高分化管狀腺癌，完全切除，背景黏膜呈重度慢性萎縮性胃炎伴腸化，輕度異型增生，灶性輕至中度異型增生(圖3E，F(xiàn))，免疫組化結果示H.pylori(+)。2019年9月四聯(lián)(阿莫西林1 g bid，克拉霉素0.5 g bid，枸櫞酸鉍鉀220 mg bid，埃索美拉唑20 mg bid)根除H.pylori治療2周，復查13C呼氣試驗陰性。此后患者繼續(xù)按計劃接受3個周期R-CHOP化療方案。

2019年11月(ESD術后3個月)復查胃鏡示賁門后壁術后潰瘍形成，胃體至移行部多發(fā)白色瘢痕(圖4A，B)，病理示賁門下小彎黏膜慢性炎(輕度活動)伴腸化，WS-(圖4C)。同期復查PET-CT未見淋巴瘤復發(fā)。分別于2020年1月、2021年11月復查胃鏡均提示胃體多發(fā)瘢痕形成，ESD術后瘢痕形成，組織病理學提示黏膜呈慢性萎縮性胃炎伴腸化，WS-，未見胃癌和 PG-DLBCL復發(fā)。

H.pylori根除前后炎癥因子白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)在胃黏膜中的浸潤情況見圖5，H.pylori根除后IL-6，IL-8在胃黏膜中浸潤明顯減少。

2 討論

原發(fā)性胃淋巴瘤是最常見的結外非霍奇金淋巴瘤，PG-DLBCL是其中一種常見類型[5-7]。胃淋巴瘤的臨床癥狀是非特異的，55%～60%的體格檢查并無陽性體征[8]，組織病理學檢查是診斷的金標準。PG-DLBCL與H.pylori感染相關，根除H.pylori對于早期H.pylori陽性的DLBCL有效[9]。70%～90%的PG-DLBCL在診斷時為早期[10]，IPI評分通常為0～1分。雖然大多數(shù)PG-DLBCL的預后良好，但仍要警惕同時或異時癌發(fā)生的可能性。

多原發(fā)癌(multiple primary carcinoma，MPC)的概念是指同一患者同時或先后發(fā)生2種及2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，2種癌的診斷間隔時間在6個月以內稱為同時癌，大于6個月稱為異時癌，異時癌較同時癌多見[11，12]。原發(fā)性胃淋巴瘤合并同時性胃腺癌非常罕見，多為個案報道。一項回顧性研究納入1952～2006年胃淋巴瘤合并胃癌57例，66.7%(38/57)的患者為早期胃癌，且診斷時淋巴瘤病灶均明顯大于腺癌[13],提示淋巴瘤可能在胃腺癌之前發(fā)生，胃淋巴瘤可能會增加胃腺癌的發(fā)生風險。本例在確診胃體PG-DLBCL 3個月后再次發(fā)現(xiàn)賁門同時性早期胃腺癌，提示對于明確診斷原發(fā)性胃淋巴瘤的病人，應當重視短期內胃鏡隨訪，并在隨訪過程中充分評估早期胃癌。

在胃淋巴瘤合并胃癌的患者中，H.pylori感染發(fā)生率比單獨胃癌或淋巴瘤更高[12]，且H.pylori在東方地區(qū)的感染率高于西方地區(qū)，在早期胃癌中的感染率高于進展期胃癌[13]。本例首次胃鏡時經(jīng)WS染色檢測H.pylori為陰性，復查胃鏡時再次WS染色檢測H.pylori為陽性。綜合考慮，初次檢測H.pylori為假陰性的結果可能性大，原因可能與H.pylori僅在局部胃黏膜定植，內鏡活檢的取材部位無H.pylori定植有關。因此，鑒于H.pylori在胃癌和胃淋巴瘤中的高感染率，對于明確診斷為胃淋巴瘤或早期胃癌的患者，若組織病理學H.pylori陰性，繼續(xù)完善13C呼氣試驗或糞便H.pylori抗原檢測，可能有助于降低H.pylori的漏診率。

H.pylori感染胃黏膜后，其毒力因子細胞毒素相關蛋白 A可通過Ⅳ型分泌系統(tǒng)促進IL-6、IL-8等炎癥因子的產生，激活介導炎癥和癌變的關鍵通路——NF-кB通路[14，15]。本病例根除H.pylori后胃黏膜中IL-6與IL-8的浸潤明顯減少，說明H.pylori感染后導致的黏膜炎癥反應是胃癌、胃淋巴瘤形成的基礎。我們既往利用動物模型證明高表達硫氧還蛋白-1(thioredoxin-1，Trx-1)的H.pylori致病性更強，且H.pyloriTrx1在胃癌病人黏膜組織中的表達顯著高于胃炎病人。通過這個病例，我們可以進一步探究在H.pylori感染的胃淋巴瘤合并胃癌的黏膜組織中H.pyloriTrx-1的表達情況。

胃淋巴瘤合并胃腺癌除H.pylori感染外，針對胃淋巴瘤進行的化療和放療造成的胃黏膜損傷[13]可能也會促進胃癌的發(fā)生。此外，淋巴瘤細胞對胃腺體的浸潤和破壞，使胃黏膜逐漸演變?yōu)槟c上皮化生和異型增生等胃癌前病變，同樣需要關注[16]。本例存在胃黏膜腸化生及異型增生，需要定期隨訪和胃鏡監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)異時性胃癌。

綜上所述，確診原發(fā)性胃淋巴瘤并治療的患者，建議短期內復查胃鏡，并定期隨訪，以免漏診同時性癌。此外，還需規(guī)律復查胃鏡，監(jiān)測癌前病變的發(fā)生與進展[17]，以早期發(fā)現(xiàn)異時性癌。本例為高齡患者，診斷胃淋巴瘤、胃腺癌及時，通過化療使胃淋巴瘤完全緩解，同時完成ESD治療胃腺癌，治療效果良好，避免創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多的手術治療。隨訪結果顯示預后較好，充分體現(xiàn)出早期診斷和治療以及定期隨訪的重要性。此外，充分評估H.pylori感染，減少假陰性結果，可能有助于取得更好的療效和預后。