賴展鴻，張起帆，錢建平，彭洪先，王愷，周杰

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝膽外科，廣東 廣州 510515）

加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS），即在圍手術(shù)期內(nèi)采用一系列經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有效的優(yōu)化處理措施減輕患者心理和生理的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后患者生理穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，進(jìn)而提高患者的舒適度、縮短住院時間、減少并發(fā)癥、降低再住院率及死亡風(fēng)險，同時降低醫(yī)療費(fèi)用。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種手術(shù)的圍手術(shù)期管理[1-6]。肝切除術(shù)是治療肝臟良、惡性疾病的主要外科手段[7]，與其他腹部手術(shù)比較，肝臟手術(shù)操作復(fù)雜，具有技術(shù)要求高、標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式少、術(shù)式變化大等臨床特點(diǎn)，并發(fā)癥發(fā)生率、再次手術(shù)率及病死率較高[8-10]。因此，肝膽外科手術(shù)ERAS路徑的實(shí)施較其他腹部術(shù)式更具復(fù)雜性，應(yīng)針對患者具體情況制定個體化管理方案[11]，最大限度保證圍手術(shù)期安全以實(shí)現(xiàn)真正意義上的加速康復(fù)。

水電解質(zhì)紊亂是腹部外科術(shù)后常見并發(fā)癥[12]，可引起肌無力、腸蠕動減弱、食欲減退、心律失常、情緒低落等，是影響術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后的重要因素之一[13-17]。ERAS理念鼓勵術(shù)后早期進(jìn)食和限制性靜脈補(bǔ)液，以促進(jìn)胃腸道的功能恢復(fù)，防止因過多輸液引起容量過負(fù)荷相關(guān)的并發(fā)癥[18]。隨著ERAS的普及，該種營養(yǎng)支持方式導(dǎo)致患者水電解質(zhì)紊亂的現(xiàn)象逐漸引發(fā)關(guān)注，特別是在涉及消化器官的圍手術(shù)期管理[19]。本研究團(tuán)隊既往小樣本量的回顧性非匹配研究報道，ERAS與肝膽胰術(shù)后低鉀血癥的發(fā)生有一定相關(guān)性[20]。但是，ERAS與肝切除術(shù)后電解質(zhì)紊亂的相關(guān)性及其防治措施仍缺乏深入研究。本研究旨在運(yùn)用傾向性匹配的方法，回顧性研究對比ERAS管理模式與傳統(tǒng)管理模式下肝切除術(shù)后水電解質(zhì)的情況，以進(jìn)一步明確ERAS與肝切除術(shù)后電解質(zhì)紊亂的相關(guān)性，并探討防治措施。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年12月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院385 例肝切除術(shù)患者的臨床資料，采用ERAS管理模式（ERAS組）與傳統(tǒng)管理模式（傳統(tǒng)組）分別有152例及233例。所有手術(shù)均由具有豐富經(jīng)驗的主任醫(yī)師完成。本研究通過南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院期間行肝切除術(shù)；（2）肝功能Child-pugh A～B級；（3）腎功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)不完整；（2）具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。唬?）術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療或出現(xiàn)心衰、休克、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）住院期間實(shí)施多次手術(shù)；（5）術(shù)中術(shù)后輸注血制品。

1.3 ERAS管理模式的實(shí)施

本中心ERAS管理模式參考《加速康復(fù)外科中國專家共識及路徑管理指南（2018 版）》執(zhí)行[1]。術(shù)前完善心肺功能檢查，充分術(shù)前宣教；不常規(guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，術(shù)前禁食、水6 h；術(shù)中不留置胃管；盡可能通過微創(chuàng)（腹腔鏡）的方式完成手術(shù)；術(shù)中預(yù)防性使用抗生素；術(shù)后充分多模式鎮(zhèn)痛、止痛；術(shù)后盡早床上活動，術(shù)后第1天可下地活動；術(shù)后第1天禁食不禁水或恢復(fù)全流食、逐步過渡至半流食，并在術(shù)后早期逐步減少靜脈補(bǔ)液量。

1.4 研究指標(biāo)

兩組基線數(shù)據(jù)：地區(qū)（廣東/非廣東）、性別、年齡、BMI、手術(shù)方式（腔鏡/開腹）、切除方式（半肝/局部）、病理（良性/惡性）、有無肝硬化、有無肝炎、術(shù)前血紅蛋白（HGB）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐Cr、血清K+、Na+、Cl-水平等。主要指標(biāo)：術(shù)后第1、2、4 天補(bǔ)充液體量和補(bǔ)充主要電解質(zhì)情況，術(shù)后第1、3、5天電解質(zhì)水平，術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時間等。詳見表1。

表1 385例肝切除術(shù)患者的基線資料

1.5 電解質(zhì)紊亂定義標(biāo)準(zhǔn)

血清K+濃度正常水平為3.5～5.5 mmol/L，＜3.5 mmol/L為低鉀血癥，＞5.5 mmol/L為高鉀血癥[21]。血清Na+濃度正常水平為135～145 mmol/L，＜135 mmol/L為低鈉血癥，＞145 mmol/L為高鈉血癥[16]。血清Cl-濃度正常水平為96～110 mmol/L，＜96 mmol/L為低氯血癥，＞110 mmol/L為高氯血癥[22]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，采用傾向性匹配的方法使得兩組基線資料均衡。采用one-sample Kolmogorov-Smirnov檢驗定量數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性，正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)表示為（），組間比較采用Student’st檢驗；偏態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進(jìn)行了比較。采用單因素邏輯回歸分析低鉀血癥危險因素。對潛在的混雜變量進(jìn)行校正后，采用多元邏輯回歸分析檢查低鉀血癥的獨(dú)立危險因素。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對兩組基線資料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)年齡、手術(shù)方式（腔鏡/開腹）、病理（良性/惡性）在兩組間存在差異，對資料進(jìn)行傾向性匹配剔除部分病例后，共納入135例傳統(tǒng)組及107例ERAS組，匹配后兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 匹配后242例肝切除術(shù)患者的基線資料

2.1 術(shù)后液體及主要電解質(zhì)補(bǔ)充情況

ERAS組術(shù)后第1、2、4天（POD1、POD2、POD4）靜脈補(bǔ)液、補(bǔ)鉀量均低于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。ERAS組術(shù)后第4 天補(bǔ)鉀患者占比低于傳統(tǒng)組（17.76%vs94.81%，P＜0.05）。ERAS組術(shù)后第1、2天補(bǔ)氯量及術(shù)后第1天補(bǔ)鈉量均高于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。兩組術(shù)后第2天補(bǔ)鈉量及術(shù)后第4天補(bǔ)鈉及補(bǔ)氯量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 術(shù)后液體及主要電解質(zhì)補(bǔ)充情況

2.2 術(shù)后血清電解質(zhì)水平變化

ERAS組術(shù)后第1天血清鉀水平高于傳統(tǒng)組（P＜0.05）；術(shù)后第3 天兩組血清鉀水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但ERAS組術(shù)后第5天血清鉀濃度出現(xiàn)較大幅度下降，并低于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。ERAS組術(shù)后第1、3、5 天血清鈉及血清氯水平均高于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 術(shù)后主要電解質(zhì)情況

2.3 電解質(zhì)紊亂發(fā)生率

兩組術(shù)后第1、3天發(fā)生低鉀血癥的病例數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ERAS組術(shù)后第5 天低鉀血癥的發(fā)生率高于傳統(tǒng)組（33.64%vs22.22%，P＜0.05）。兩組病例術(shù)后低鈉血癥、低氯血癥、高鉀血癥及高鈉血癥發(fā)生率較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ERAS組術(shù)后第1、3、5天高氯血癥的發(fā)生率高于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 電解質(zhì)紊亂類型（%）

2.4 術(shù)后第5天低鉀血癥的危險因素分析

對385 例病例進(jìn)行總體分析，單變量邏輯回歸分析術(shù)后第5 天低鉀血癥的危險因素，結(jié)果顯示：ERAS管理（OR3.234，P＜0.05），手術(shù)方式（OR2.637，P＜0.05），有無肝炎（OR0.539，P＜0.05），年齡（OR1.034，P＜0.05），術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時間（OR0.719，P＜0.05），術(shù)前（OR0.295，P＜0.05）及術(shù)后第1天血清鉀水平（OR0.541，P＜0.05），術(shù)后第3天血清鉀水平（OR0.025，P＜0.05）；術(shù)后第1天血清氯水平（OR1.095，P＜0.05），術(shù)前白蛋白（OR0.96，P＜.05）及肌酐水平（OR0.986，P＜0.05），術(shù)后第1、2、4天補(bǔ)鉀量均與低鉀血癥發(fā)生有關(guān)（OR0.659、0.608、0.571，P＜0.05）。對上述具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行多元邏輯回歸分析顯示：年齡（OR1.033，95%CI1.008～1.058，P＜0.05）、術(shù)后第1天血鉀水平（OR3.073，95%CI1.335～7.072，P＜0.05）是術(shù)后第5天低鉀血癥的獨(dú)立危險因素，術(shù)后第3天血鉀水平（OR0.009，95%CI0.003～0.032，P＜0.05）、術(shù)后第4天補(bǔ)鉀量（OR0.582，95%CI0.468～0.723，P＜0.05）是術(shù)后第5天低鉀血癥的獨(dú)立保護(hù)因素。

2.5 術(shù)后第5天低鉀血癥的預(yù)測分析

因術(shù)后第3天血清鉀水平與第5天血清鉀水平密切相關(guān)，以術(shù)后第5天低鉀血癥為結(jié)局，用術(shù)后第3天血鉀作為預(yù)測因素，進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示：當(dāng)術(shù)后第3天血鉀小于或等于3.86 mmol/L時，ROC曲線下面積為0.811（P＜0.05），特異性為78.2%，敏感性為72.2%，即術(shù)后第3天血鉀≤3.86 mmol/L為預(yù)測術(shù)后第5天出現(xiàn)低鉀血癥的最佳診斷截點(diǎn)。

3 討論

越來越多的研究報道ERAS的實(shí)施與術(shù)后電解質(zhì)紊亂有一定相關(guān)性[19-21]。在患者術(shù)后恢復(fù)的過程中，許多因素可造成電解質(zhì)紊亂，主要是電解質(zhì)補(bǔ)充不足、丟失過多以及分布不平衡[15]。本研究顯示，實(shí)施ERAS的肝切除患者，限制性補(bǔ)液策略使得ERAS組更傾向于減少葡萄糖等溶液的輸注，有利于防止大量輸注晶體液導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，引起明顯的血液稀釋，甚至導(dǎo)致組織水腫[22]，但相應(yīng)地，生理鹽水輸注過多則引起了ERAS組患者血清鈉及氯水平偏高。ERAS組術(shù)后早期停止液體輸注，鼓勵患者早期口服進(jìn)食，但由于胃腸功能尚未恢復(fù)、疼痛、情緒等因素，且國內(nèi)患者術(shù)后偏愛米湯、稀飯、面條等缺乏電解質(zhì)的食物，尤其是本中心地處中國南部，習(xí)慣偏向相對低鹽的飲食[23]，導(dǎo)致了攝入鉀的不足，導(dǎo)致了ERAS組的患者術(shù)后第5天鉀離子水平出現(xiàn)明顯下降，增加低鉀血癥的發(fā)生率。因此，筆者認(rèn)為術(shù)后早期停止鉀離子靜脈補(bǔ)充的同時口服攝入鉀量的不足是ERAS肝切除術(shù)后患者出現(xiàn)低鉀血癥的主要原因。

圖1 術(shù)后第3天血清鉀預(yù)測術(shù)后第5天低鉀血癥發(fā)生的ROC曲線

既往研究報道ERAS與心臟手術(shù)、胃腸道手術(shù)、骨科手術(shù)后患者低鉀血癥均有一定相關(guān)性[17,19]。嚴(yán)重的低鉀血癥易導(dǎo)致術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，比如心律失常、感染、疲勞無力，影響術(shù)后的恢復(fù)[24-26]。然而，在實(shí)施ERAS的過程中，對術(shù)后低鉀血癥的預(yù)防和治療暫未有標(biāo)準(zhǔn)的措施[1]。本研究進(jìn)一步分析了ERAS組患者低鉀血癥的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)在肝切除術(shù)后患者，ERAS是術(shù)后低鉀血癥的危險因素。多元邏輯回歸分析提示年齡是低鉀血癥發(fā)生的危險因素，這與年邁患者體內(nèi)液體更容易流失，對補(bǔ)液及電解質(zhì)補(bǔ)充更敏感有關(guān)[24]。因此，對于預(yù)防高齡患者低鉀血癥，密切的檢測血鉀水平變化是非常有必要的。術(shù)后第3天的血鉀水平越高，術(shù)后第4天補(bǔ)鉀量越多，術(shù)后第5天低鉀血癥發(fā)生的概率越低，說明了對于ERAS相關(guān)低鉀血癥的預(yù)防，維持血鉀在正常較高水平、及時口服補(bǔ)鉀應(yīng)該是有效的措施。綜上，ERAS組術(shù)后早期停止液體補(bǔ)充、患者日?？诜a(bǔ)鉀量不足是ERAS組是更容易發(fā)生低鉀血癥的原因，在ERAS理念下早期停止靜脈補(bǔ)鉀后，或可通過口服補(bǔ)鉀過渡，穩(wěn)定體內(nèi)血鉀的水平。ERAS組術(shù)后早期進(jìn)食的同時預(yù)防性補(bǔ)鉀可能有助于維持血鉀水平正常，但同時需關(guān)注患者腎功能及尿量等情況，警惕高鉀血癥的發(fā)生[24]。

本研究存在一定的局限性。首先，由于該研究樣本較少且為單中心，因此本研究的結(jié)果，包括ERAS患者低鉀血癥的發(fā)病率及相關(guān)影響因素，有待大樣本、多地區(qū)、多中心研究的進(jìn)一步驗證。其次，由于本研究為回顧性，實(shí)行ERAS或傳統(tǒng)模式管理的原因無法明確，可能會導(dǎo)致結(jié)果偏差。最后，本研究無法從病歷中收集詳盡信息，例如術(shù)中肝臟切除范圍、術(shù)中出入量、術(shù)后出量、口服的水電解質(zhì)攝取量、術(shù)后胰島素及利尿劑使用情況、恢復(fù)情況等，對肝臟手術(shù)患者水電解質(zhì)平衡的相關(guān)因素不能做到全面的認(rèn)識，電解質(zhì)紊亂所導(dǎo)致的不良后果及相關(guān)并發(fā)癥也難以從病歷信息中獲得。

綜上所述，在肝切除術(shù)后患者中，ERAS模式管理與較高的低鉀血癥發(fā)生率相關(guān)，預(yù)防性的口服補(bǔ)鉀或可成為維持體內(nèi)鉀穩(wěn)定的重要ERAS措施，以上結(jié)果將為進(jìn)一步的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究提供重要指導(dǎo)依據(jù)。