李 冀，楊 磊，付 強(qiáng)，王 田，王托資，付 殷

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

冠心病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性病變后導(dǎo)致的一系列心肌缺血、缺氧甚至壞死所引起的心臟疾病，是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的最常見的器官病變。近些年來對于冠心病的研究逐漸增多，中藥對于冠心病的作用及相關(guān)機(jī)制逐漸成為中醫(yī)工作者研究的重點(diǎn)?！肮谛牟　睆闹嗅t(yī)學(xué)的角度來看可歸納至“胸痹”范疇，其所對應(yīng)的胸痹屬本虛標(biāo)實(shí)之證。所謂本虛對應(yīng)的是氣、血、陰、陽諸虛，而標(biāo)實(shí)則對應(yīng)血瘀、氣滯、痰濁、寒凝諸般實(shí)邪，而血瘀、痰濁為諸般實(shí)邪之首。清熱、燥濕、祛痰為清熱燥濕類中藥共同具備的特性，部分藥物還有涼血止血之效，近些年來清熱燥濕類中藥在冠心病臨床治療中的應(yīng)用也逐漸受到現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者的重視，關(guān)于其具體作用機(jī)制的研究也隨之增多。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，免疫炎癥機(jī)制占據(jù)著重要的地位[1]，并且已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)之一[2-3]。因此本文從免疫炎癥角度對清熱燥濕類中藥對于冠心病的作用進(jìn)行探討，希望對于探究中醫(yī)藥治療冠心病的實(shí)質(zhì)有些許的幫助。

1 參與冠心病發(fā)病及進(jìn)展的多種免疫炎癥反應(yīng)

冠心病的發(fā)病過程涉及多種免疫炎癥反應(yīng)，而免疫炎癥反應(yīng)過程中的諸多環(huán)節(jié)，例如免疫細(xì)胞、炎癥因子、免疫炎癥相關(guān)信號通路等都會(huì)不同程度參與冠心病的發(fā)生發(fā)展過程之中。

1.1免疫細(xì)胞 現(xiàn)有研究已經(jīng)能夠確定冠心病的具體發(fā)病過程由免疫細(xì)胞通過多種關(guān)聯(lián)機(jī)制參與其中[4]。淋巴細(xì)胞可分為自然殺傷(NK)細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞三類，其中T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞均與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

T淋巴細(xì)胞可因其表達(dá)的不同分為CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞兩種，二者的數(shù)量及比值的變化往往代表著免疫功能的正常與否[5]。CD4+T細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17與Treg等多個(gè)重要亞型，其中Th17細(xì)胞亞型與Th1細(xì)胞亞型的數(shù)量與冠心病的嚴(yán)重程度及冠狀動(dòng)脈的病變程度呈正相關(guān)，而Treg、Th2細(xì)胞亞型的數(shù)量則與之呈負(fù)相關(guān)。Treg/Th17與Th2/Th1的比值同樣與冠狀動(dòng)脈病變程度呈負(fù)相關(guān)，其比例失衡可能導(dǎo)致了炎癥與免疫平衡的破壞并逐漸發(fā)展成為冠心病。Th1細(xì)胞主要分泌腫瘤壞死因子-α和β(TNF-α、TNF-β)、干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)，并且可以釋放炎癥因子激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬及消化病原體。Th2細(xì)胞能夠分泌包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，并且可以通過分泌上述多種炎癥因子輔助B細(xì)胞的激活從而發(fā)生免疫反應(yīng)[6]。另有研究顯示Th17細(xì)胞在不穩(wěn)定型心絞痛患者中較正常人明顯升高，其產(chǎn)物IL-17與冠心病及其相關(guān)臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性?？梢哉J(rèn)為Th17細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、疾病的進(jìn)展、斑塊不穩(wěn)定狀態(tài)的形成等過程中均具有一定的作用[7]。

B淋巴細(xì)胞同樣存在著多種亞型，不同亞型具有各自的特征，并且在冠心病的發(fā)病過程中有著相應(yīng)的濃度變化及作用[8]。B-1a B淋巴細(xì)胞能夠分泌天然IgM抗體進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化性病變的發(fā)生，而B-2 B淋巴細(xì)胞則可以作用于CD4+T細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[9]。并且有相關(guān)研究可以證明B淋巴細(xì)胞及免疫蛋白在冠心病血瘀證患者的外周血中均有著不同程度的變化，其中B1a、B10細(xì)胞數(shù)量減少，F(xiàn)OB細(xì)胞數(shù)量增多，血清IgM、IgA、IgG水平升高[10]。

1.2常見炎癥因子

1.2.1血漿可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白 研究表明血漿可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)的表達(dá)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的狹窄程度呈正相關(guān)，并且此項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)與臨床中經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影的顯示結(jié)果相印證。血漿sST2的水平與冠狀粥樣硬化病變的復(fù)雜性具有相關(guān)性，這種相關(guān)性在不穩(wěn)定型冠心病患者中表現(xiàn)得尤為突出。因此，血漿sST2可能會(huì)成為一種新的血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)用到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定程度及復(fù)雜程度的評估之中[11]。

1.2.2超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及血清C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白4 超敏C反應(yīng)蛋白可以通過對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激產(chǎn)生趨化因子及細(xì)胞因子，進(jìn)而通過外周血單核細(xì)胞的活化及趨化、炎癥因子釋放的增加、補(bǔ)體系統(tǒng)的活化、細(xì)胞外基質(zhì)和脂質(zhì)代謝的重塑易化等途徑來影響血管疾病的發(fā)生與斑塊的破裂[12]。另外，hs-CRP能夠引起冠狀動(dòng)脈自主收縮功能的增加及舒張功能的降低，進(jìn)而引發(fā)心血管臨床事件[13]。作為C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)超家族的成員之一，CTRP4參與了冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和糖脂代謝等多種病理反應(yīng)進(jìn)程[14]。作為炎癥因子的關(guān)鍵成員，CTRP4的血清中水平濃度可能代表著心血管事件發(fā)生的嚴(yán)重性，并且參與了血管壁的脂質(zhì)浸潤、血栓的形成以及胰島素抵抗等多種病變過程[15]，并有研究認(rèn)為CTRP4可能是通過對細(xì)胞間黏附因子1及血管細(xì)胞黏附因子1表達(dá)水平的調(diào)節(jié)參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程[16]。有研究結(jié)果顯示hs-CRP及CTRP4的表達(dá)水平均與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且這種相關(guān)性在冠心病與糖尿病并存的病例中尤為突出，二者表達(dá)水平的升高可能預(yù)示著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加，臨床上可將其用于冠心病的識別及早期預(yù)防[17]。

1.2.3IL-17、IL-27 研究顯示冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中的某個(gè)環(huán)節(jié)有IL-17的參與，并且其表達(dá)水平的高低與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。IL-27具有上調(diào)STAT1 mRNA的作用，對其下游信號分子PD-L1蛋白的表達(dá)產(chǎn)生刺激，從而抑制IL-17的表達(dá)，最終達(dá)到緩解冠心病炎癥反應(yīng)的效果，這有可能是IL-27對于冠心病的主要作用機(jī)制[19]。

1.2.4腫瘤壞死因子-α和血清趨化因子配體12TNF-α 可以誘導(dǎo)并激活NF-κB通路，通過調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄的方法促進(jìn)各種前炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而引起大量炎性細(xì)胞趨化、細(xì)胞之間的黏附作用增強(qiáng)及細(xì)胞大量分化并且細(xì)胞外基質(zhì)部分降解。通過增加內(nèi)皮細(xì)胞中的單核細(xì)胞及血小板的黏附性和血管細(xì)胞黏附分子-1、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)兩方面的作用使動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥損傷進(jìn)一步加重[20]。此外，TNF-α還可以增加內(nèi)皮素在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，并且可以減少NO的生成導(dǎo)致內(nèi)皮素的相對性增多進(jìn)而引起血管內(nèi)皮功能受損[21]。血清趨化因子配體12(CXCL12)可以作為預(yù)測冠心病患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，在排除其他危險(xiǎn)因素的存在及特殊情況的前提下，單獨(dú)血清高CXCL12水平可使心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加4.8倍[22]。另外，有研究表明CXCL12的水平升高與冠脈管腔狹窄和閉塞顯著相關(guān)，因此血清CXCL12可以作為評價(jià)冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)[23]。另有研究表明，TNF-α和CXCL12在冠心病患者血液中的表達(dá)顯著上升，并且二者之間有著一定的相關(guān)性，證明了二者的聯(lián)合應(yīng)用對于冠心病的診斷及病情評估具有一定的參考價(jià)值[24]。

1.2.5TGF-β1和IFN-γ 在血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞的情況下，蛋白裂解酶被激活，存在于正常細(xì)胞中的無活性TGF-β轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腡GF-β[25]。激活產(chǎn)生的TGF-β1具有趨化單核細(xì)胞、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生、移動(dòng)和合成膠原及纖維黏連蛋白等多種作用，進(jìn)而通過抑制膠原的降解影響纖維化的發(fā)生發(fā)展過程。TGF-β1的抗炎機(jī)制可能是通過產(chǎn)生足夠多的細(xì)胞外基質(zhì)，加固纖維帽，并且血清TGF-β1水平與冠心病病情呈負(fù)相關(guān)，這提示TGF-β1可能是動(dòng)脈粥樣硬化的病理發(fā)展過程中的保護(hù)因子[26]。IFN-γ是一種常見的致炎性細(xì)胞因子，主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，可以同多種炎癥因子相互作用。IFN-γ對機(jī)體的炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用，并且在急性冠脈綜合征患者外周血中可檢測到高濃度的IFN-γ[27]。IFN-γ在冠心病患者血漿中的表達(dá)顯著高于正常人，并且與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]。IFN-γ促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制可能是IFN-γ可以通過活化內(nèi)皮細(xì)胞的方式進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的損害；并且IFN-γ可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中IL-1、TNF-α和血小板衍化生長因子的產(chǎn)生[29]。在冠心病的發(fā)展過程中，IFN-γ可作為巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的反應(yīng)催化劑調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，通過促使Th1增多導(dǎo)致Th1/Th2失衡，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展[30]。

1.3免疫炎癥相關(guān)信號通路 研究表明Toll樣受體(TLRs)家族在冠心病的發(fā)生、進(jìn)展以及斑塊破裂等多個(gè)時(shí)期均發(fā)揮著重要作用[31]。有研究發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4在冠心病的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中呈高水平表達(dá)。并且，同為家族成員的TLR10也與冠心病相關(guān)蛋白密切相關(guān)，有可能成為新的冠心病相關(guān)蛋白[32]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是營養(yǎng)感應(yīng)和細(xì)胞生長相關(guān)的中心調(diào)控因子，包括mTORC1和mTORC2兩個(gè)亞型。研究證明mTOR的活化可能促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化過程中內(nèi)皮功能障礙和泡沫細(xì)胞形成[33]。磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B- mTORC1(PI3K-AKT-mTORC1)通路參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，而被激活的血管平滑肌細(xì)胞有可能促進(jìn)了粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，因此通過抑制 PI3K-AKT-mTORC1 信號通路，可以有效地增強(qiáng)自噬，并且能夠改善脂質(zhì)代謝紊亂及減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積[34]。

1.4其他 冠心病患者的免疫、血脂、炎癥因子等多方面相關(guān)指標(biāo)與健康人群均存在著明顯的差異，有研究證明補(bǔ)體C3、C4與高密度脂蛋白膽固醇具有明顯的負(fù)相關(guān)性，并且根據(jù)C3的水平可以不同程度地估測冠心病患者的動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度，對于患者的脂質(zhì)代謝情況也可進(jìn)行簡潔的反映[35]。

2 部分清熱燥濕藥的作用及其發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)及抗炎機(jī)制

2.1黃芩 黃芩味苦，性寒；可清熱燥濕，瀉火解毒，涼血止血，除熱安胎。黃芩作用較多，當(dāng)代醫(yī)家對于黃芩及黃芩有效成分的具體作用機(jī)制的研究也逐漸深入。黃芩具有不同程度降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及減輕心肌缺血再灌注損傷的作用，還能夠抗炎、抗氧化、抑制心肌纖維化及抑制平滑肌細(xì)胞的增殖[36]。黃芩莖葉總黃酮可以顯著降低大白鼠血清總膽固醇及肝臟丙二醛(MDA)的含量，并且能夠提高載脂蛋白A1的表達(dá)和血清超氧化物歧化酶(SOD)的活性[37]。黃芩素可以有效降低自由基引起的脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而提高機(jī)體對于自由基的清除能力，以此達(dá)到降低血脂的目的[38]。黃芩苷有效成分之一Baicalein可以調(diào)節(jié)Nrf2/Keap1通路，打亂二者之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷。另外，黃芩素保護(hù)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的作用優(yōu)于黃芪苷[39]。黃芩素有效成分Wogonin可以通過顯著降低心肌缺血/再灌注過程中組織壞死因子α和超氧化物離子的生成，進(jìn)而減少缺血引起的心律失常及不可逆的缺血再灌注損傷[40]。黃芩素有效成分還可以通過改善過氧化氫酶(CAT)和超氧化酶歧化物(SOD)1/2等抗氧化酶，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和PAI-1等炎癥因子及NF-κB信號通路的表達(dá)減輕與糖蛋白相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷[41]。黃芩素有效成分還可以通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ進(jìn)而起到抗炎的作用，并且能夠通過促使PPARγ的活化抑制NF-κB的活化進(jìn)而影響心肌細(xì)胞，還能降低腫瘤發(fā)生率的作用[42]。

2.2黃連 黃連味苦，性寒，可清熱燥濕、瀉火解毒。黃連素能夠減輕冠心病大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)Calpain1蛋白的活性和表達(dá)，下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的水平有關(guān)；黃連素還可以保護(hù)冠心病大鼠血管的內(nèi)皮細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與其抑制NF-κB通路，并下調(diào)血清TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及增加血液中NO的含量有關(guān)[43]。黃連素可以抑制冠心病大鼠心肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡，其作用機(jī)制可能與其對于ERK-Calpain2信號通路具有抑制作用有關(guān)[44]。黃連素與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用能夠降低患者血漿內(nèi)的Lp-PLA2水平，可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化引起的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄[45]。黃連解毒湯能夠通過抑制PI3K-Akt-mTOR通路以增加自噬的機(jī)制進(jìn)而改善動(dòng)脈粥樣硬化[46]。黃連枳實(shí)薤白桂枝湯與西藥聯(lián)合使用，能更有效地緩解患者胸悶、胸痛等癥狀，同時(shí)改善心電圖狀況，相對減少硝酸甘油停減率及降低血脂水平，對血同型半胱氨酸、hs-CRP的降低和SOD含量的提高有一定作用[47]。

2.3白鮮皮 白鮮皮苦、寒，可清熱燥濕、祛風(fēng)解毒。白鮮皮水取物可以有效保護(hù)因缺氧復(fù)氧而造成損傷的H9C2心肌細(xì)胞，其初步作用機(jī)制可能是抗氧化及抗凋亡作用。其抗氧化作用的具體表現(xiàn)為抗氧化酶活性的升高及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的減少；其抗凋亡作用機(jī)制則主要是對于線粒體的影響。白鮮皮水提物可以有效抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成晚期病變，其作用機(jī)制有可能與降血脂、抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)[48]。

2.4苦參 苦參味苦，性寒，可清熱燥濕、殺蟲、利尿。丹紅注射液聯(lián)合氧化苦參堿可以有效抑制冠心病患者心絞痛的發(fā)作，并且能夠有效改善患者的心臟負(fù)荷、心率變異性時(shí)域指標(biāo)及Q-T離散度[49]。另外，二者聯(lián)合應(yīng)用對于絞痛患者心肌的缺血、缺氧狀態(tài)有著明顯的改善作用，并且同時(shí)可以調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)平衡、提高心率變異性[50]。

3 討論與展望

綜上所述，免疫炎癥機(jī)制對于冠心病發(fā)生發(fā)展具有重要作用，同樣可以看出清熱燥濕藥治療冠心病的有效性。清熱燥濕類中藥治療冠心病的藥理作用涉及多個(gè)方面，有著良好的臨床應(yīng)用效果和廣闊的實(shí)驗(yàn)研究空間。清熱燥濕類中藥種類較多，雖然現(xiàn)有研究結(jié)果不足以充分解釋其作用機(jī)制，但臨床應(yīng)用效果良好，探索方向明確，各種作用機(jī)制也在不斷地研究開發(fā)之中，對于冠心病的治療一定可以逐漸增多增強(qiáng)，為患者帶來更多的效果及更好的轉(zhuǎn)歸。

但是，對于清熱燥濕類中藥的研究尚存在不足之處。第一，研究角度不夠廣泛，雖然黃芩、黃連研究較多，但其他藥物研究較少，尚需進(jìn)一步研究探索；第二，目前的實(shí)驗(yàn)研究大多專注于藥物有效成分及作用機(jī)制的研究，對于藥物用量的研究尚需增加；第三，關(guān)于清熱燥濕類中藥在離子/受體通道、信號傳導(dǎo)通路層面治療冠心病作用機(jī)制的研究應(yīng)逐漸系統(tǒng)化；第四，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)清熱燥濕類成藥雖多，但大多數(shù)為治療皮膚類疾病的藥物，治療冠心病的成藥應(yīng)用不多；第五，清熱燥濕類中藥之間的相互作用及相互配合應(yīng)用于冠心病的研究較少。今后，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)清熱燥濕類中藥對本病相適應(yīng)之癥候的臨床療效，進(jìn)一步研究其藥理作用機(jī)制，充分發(fā)揮辨證論治冠心病適宜運(yùn)用清熱燥濕中藥之中醫(yī)藥特色。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。