付祿

（江西省吉安市中心人民醫(yī)院腫瘤科，江西 吉安 343000）

食管癌是原發(fā)于食管上皮的惡性腫瘤，常見病因有吸煙、酗酒、食用發(fā)霉和熱燙食物，晚期食管癌在我國(guó)具有較高的發(fā)病率和病死率。以往，晚期食管癌患者治療主要依靠放療和化療[1]。目前，臨床上晚期食管癌患者常用的免疫治療藥物為卡瑞利珠或帕博麗珠單抗[2-3]?？ㄈ鹄閱慰故?019年獲批上市的一種癌癥治療藥物，可對(duì)肝癌、食管癌等惡性腫瘤疾病進(jìn)行免疫治療，抑制惡性腫瘤增生，促使腫瘤細(xì)胞壞死，臨床療效顯著[4]，但放化療不良反應(yīng)較大，而免疫治療具有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗免疫治療對(duì)晚期食管癌患者的臨床療效、安全性及對(duì)患者生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年8月至2020年8月于本院就診的晚期鱗癌型食管癌患者48例作為研究對(duì)象，其中男32例，女16例；平均年齡（53.48±5.35）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》[5]中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床上出現(xiàn)進(jìn)食困難或無(wú)法進(jìn)食，胸骨后針刺、灼燒樣疼痛；②胸部CT顯示食管壁增厚；③食管造影顯示食管黏膜局部粗糙、食管壁局部硬化、潰瘍等現(xiàn)象；④內(nèi)鏡或活檢確診為癌；⑤影像學(xué)檢查顯示腫瘤侵犯鄰近組織，如肺膜、腹膜、心包等；⑥影像學(xué)檢查顯示腫瘤侵犯脊椎、主動(dòng)脈等肺部非鄰近組織，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＜6個(gè)；⑦影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)原發(fā)性腫瘤，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞7個(gè)?；颊叻息佗冖邰?，且符合⑤⑥⑦中任意一項(xiàng)即為確診為晚期食管癌。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～80歲；患者或家屬簽署知情同意書；卡式（KPS）評(píng)分＞40分，體力狀況評(píng)分≤3分；預(yù)估生存時(shí)間＞6個(gè)月；腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)和禁忌證；合并其他嚴(yán)重疾病，如心腦血管疾病、肝腎功能異常；合并意識(shí)障礙或認(rèn)知障礙。

1.4 方法 患者均接受相同的基礎(chǔ)治療（放化療、適量運(yùn)動(dòng)、心理輔導(dǎo)），在此基礎(chǔ)上使用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg）進(jìn)行免疫治療。用法用量：卡瑞利珠單抗注射劑200 mg+250 ml 0.9%氯化鈉溶液，采用無(wú)菌技術(shù)復(fù)溶和稀釋后靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間60 min（首次90 min），每3周治療1次，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2000）判定患者臨床療效。完全緩解（CR）：CT檢查顯示，除目標(biāo)結(jié)節(jié)灶外，其他目標(biāo)病灶徹底消失；目標(biāo)結(jié)節(jié)灶短軸均縮小至10 mm以下，所有目標(biāo)病灶均需檢查。部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和＜基線的30%；目標(biāo)結(jié)節(jié)灶總和使用短徑，而其他所有目標(biāo)病灶的總和使用最長(zhǎng)直徑；所有目標(biāo)病灶均需檢查。疾病進(jìn)展（SD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如基線測(cè)量值最小，就以基線值為參照）；此外，需滿足直徑和的絕對(duì)值增加＞5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）。疾病穩(wěn)定（PD）：所有目標(biāo)病灶縮小的程度未達(dá)到PR，增加的程度也未達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可將直徑之和的最小值作為參考?？陀^緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：檢測(cè)治療前后患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS2002）評(píng)分及整體營(yíng)養(yǎng)狀況主觀評(píng)估（PG-SGA）評(píng)分。PGSGA評(píng)分共4個(gè)方面，滿分22分；NRS2002評(píng)分共3個(gè)方面，滿分7分；兩個(gè)評(píng)分與患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，評(píng)分越高表明患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)越差；抽取患者肘部靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)治療前后患者血清總蛋白（TP）及白蛋白（ALB）指標(biāo)。③免疫功能：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群情況，包括成熟T淋巴細(xì)胞（CD3+）、誘導(dǎo)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞（CD4+）、抑制性T細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+）、CD4+/CD8+、B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（CD19+）。④不良反應(yīng)：包括毛細(xì)血管增生癥、咳嗽、頭痛、發(fā)熱、肺部感染。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 60例患者中，完全緩解0例，部分緩解24例（40.00%），疾病進(jìn)展18例（30.00%），疾病穩(wěn)定18例（30.00%），客觀緩解率為40.00%（24/60），疾病控制率為70.00%（42/60）。

2.2 患者治療前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較 治療后，患者PG-SGA評(píng)分、NRS2002評(píng)分均低于治療前，TP、ALB均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者治療前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較（±s）

表1 患者治療前后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較（±s）

注：PG-SGA，整體營(yíng)養(yǎng)狀況主觀評(píng)估；NRS2002，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002；TP，總蛋白；ALB，白蛋白

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)60 60 PG-SGA（分）6.48±0.52 3.21±0.39 38.968＜0.001 NRS2002（分）3.25±0.16 1.67±0.24 42.430＜0.001 TP（g/L）65.52±4.95 72.58±5.24 7.587＜0.001 ALB（g/L）36.17±4.06 45.36±3.87 15.730＜0.001

2.3 患者治療前后免疫功能比較 治療后，患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者治療前后免疫功能比較（±s）

表2 患者治療前后免疫功能比較（±s）

注：CD3+，成熟T淋巴細(xì)胞；CD4+，誘導(dǎo)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞；CD8+，抑制性T細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞；CD19+，B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)60 60 CD3+（%）49.25±5.04 61.37±5.60 12.461＜0.001 CD4+（%）33.47±5.04 48.05±6.32 13.971＜0.001 CD8+（%）22.95±5.84 27.61±5.38 4.546＜0.001 CD4+/CD8+1.30±0.58 1.75±0.49 4.591＜0.001 CD19+（%）30.54±5.87 40.96±5.39 10.128＜0.001

2.4 不良反應(yīng) 治療后，患者出現(xiàn)毛細(xì)血管增生癥3例，頭痛1例，發(fā)熱1例，肺部感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（6/60）。

3 討論

食管癌是發(fā)生于食管上皮組織的惡性腫瘤，多為鱗狀細(xì)胞癌，病因多樣，吸煙、酗酒、不良飲食習(xí)慣等因素均可引發(fā)食管癌，我國(guó)是全球食管癌高發(fā)國(guó)家[6]。食管癌早期臨床癥狀不明顯，患者于醫(yī)院就診時(shí)通常已進(jìn)入中晚期，晚期食管癌患者的主要治療方法有放療、化療、手術(shù)、免疫治療。食管緊鄰多條動(dòng)脈和神經(jīng)，手術(shù)切除食管腫瘤易造成大出血和神經(jīng)損傷，食管癌患者以中老年人居多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，且晚期的食管癌患者隨著疾病進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散范圍越大，手術(shù)難以根除，術(shù)后病情易復(fù)發(fā)，臨床上晚期食管癌患者基本上不建議手術(shù)治療。放療和化療可有效殺滅惡性腫瘤細(xì)胞，抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散，但放療和化療在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺滅正常細(xì)胞，損害患者的免疫功能，患者放化療后會(huì)出現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)、腹瀉等強(qiáng)烈不良反應(yīng)[7-8]。晚期食管癌免疫治療通常是使用PD-1單抗或PD-L1單抗藥物，卡瑞利珠單抗是一種PD-1單抗藥物，PD-1是一種重要的腫瘤免疫抑制調(diào)控因子，能抑制機(jī)體自身應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散?？ㄈ鹄閱慰箍膳cPD-1受體結(jié)合，切斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，增強(qiáng)自身免疫，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。本研究中，治療后，患者客觀緩解率為41.00%，疾病控制率為70.00%，表明卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌療效明顯，能有效改善患者免疫功能。

PD-1單抗在切斷腫瘤PD-1/PD-L1信號(hào)通路的時(shí)，也切斷了其他正常組織器官的PD-1/PD-L1信號(hào)通路，導(dǎo)致正常組織器官免疫功能紊亂，發(fā)生咳嗽、頭痛、發(fā)熱、肺部感染等不良反應(yīng)。毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗的特異性不良反應(yīng)，也是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，一般認(rèn)為卡瑞利珠單抗能與靶外組織器官受體特異性結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，造成毛細(xì)血管增生癥[9]。本研究中，晚期食管癌患者使用卡瑞利珠單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，相比同類PD-1單抗或PD-L1單抗，卡瑞利珠的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高[10]。

晚期食管癌患者由于腹痛、腹脹、食管梗阻、食管潰瘍和放化療的不良反應(yīng)等因素，進(jìn)食困難，缺少食欲，易導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，免疫功能下降，部分患者食管潰瘍引發(fā)出血貧血，使患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步惡化?？ㄈ鹄閱慰咕哂锌鼓[瘤的作用，在治療晚期食管癌時(shí)，可促使食管惡性腫瘤縮小，恢復(fù)患者進(jìn)食能力，可間接改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。免疫治療可降低放化療的不良反應(yīng)，減輕患者痛苦，恢復(fù)患者食欲。本研究結(jié)果顯示，治療后，患者PG-SGA評(píng)分、NRS2002評(píng)分均低于治療前，TP、ALB均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，卡瑞利珠單抗免疫治療晚期食管癌效果顯著，具有良好的療效和安全性，能有效改善患者生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。