張靈羽，付利軍，孫 寧，邱新光

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科 鄭州450052

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，占所有甲狀腺癌的1%～2%，其中75%為散發(fā)性，25%為遺傳性[1]。與濾泡上皮來(lái)源的甲狀腺腫瘤相比，MTC表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，約占所有甲狀腺癌相關(guān)死亡的13.4%[2]，特別是伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，更易發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。血清降鈣素(calcitonin,Ctn)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是目前常用的MTC診斷標(biāo)志物，其血清學(xué)水平與甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的量相關(guān)[3]。然而部分MTC患者術(shù)前血清Ctn、CEA處于正常水平范圍[4]。近年來(lái)，一些研究[5]發(fā)現(xiàn)血清胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide,proGRP)作為一種惡性腫瘤的有效標(biāo)志物，可協(xié)助早期診斷MTC。本文通過(guò)回顧性分析MTC患者術(shù)前血清proGRP、Ctn和CEA水平，探討其在MTC鑒別診斷和預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月～2020年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科收治、病理診斷明確的MTC患者41例(MTC組)和分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者50例(DTC組)作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次于我院行手術(shù)治療。②術(shù)前接受血清Ctn、proGRP和CEA水平測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能不全(血肌酐>115 μmol/L)。②合并其他惡性腫瘤。③臨床病歷資料不完整。④二次手術(shù)或外院手術(shù)。MTC組男13例，女28例，年齡21～72歲,中位年齡45.1歲；DTC組男17例，女33例，年齡18～75 歲，中位年齡40.5歲。兩組患者年齡、性別均衡可比。MTC患者中無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例。

1.2 病理診斷與臨床分期標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除的組織標(biāo)本制片后由我院兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生讀片并出具規(guī)范的病理學(xué)報(bào)告。參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版分期[6]對(duì)MTC進(jìn)行臨床分期。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)患者入院后第1天早晨空腹采肘靜脈血后送檢。采用酶促化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清proGRP和CEA的水平，微粒子化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清Ctn的水平，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 23.0進(jìn)行分析，患者術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA水平以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。血清proGRP、Ctn、CEA聯(lián)合診斷采用并聯(lián)方式。采用ROC曲線分析術(shù)前血清proGRP、Ctn和CEA診斷MTC和有無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀?，并分別計(jì)算最佳截?cái)嘀迪碌撵`敏度、特異度和AUC(95%CI)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 DTC和MTC組、有無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移MTC患者血清proGRP、Ctn與CEA水平的比較見(jiàn)表1、2。MTC組術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA水平均高于DTC組，有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移MTC患者高于無(wú)轉(zhuǎn)移患者。

表1 DTC組與MTC組患者術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA水平比較

表2 有無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA水平比較

2.2 術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA診斷MTC的價(jià)值ROC曲線見(jiàn)圖1。proGRP、Ctn、CEA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MTC的診斷效能比較見(jiàn)表3。術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA聯(lián)合檢測(cè)可提高M(jìn)TC的檢出率。

2.3 術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA預(yù)測(cè)MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值ROC曲線見(jiàn)圖2。術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA檢測(cè)對(duì)MTC的診斷效能見(jiàn)表4。

圖1 術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA水平診斷MTC的ROC曲線

表3 proGRP、Ctn、CEA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MTC的診斷效能比較

圖2 術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA診斷MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表4 術(shù)前血清proGRP、Ctn、CEA診斷MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

3 討論

Ctn是MTC較敏感的血清學(xué)標(biāo)記物之一，對(duì)MTC的診斷、治療以及隨訪管理具有重要意義。然而存在一部分Ctn水平未升高的MTC患者，被稱為Ctn陰性MTC[7]，這可能與HOOK效應(yīng)、腫瘤細(xì)胞去分化程度較高或腫瘤不能分泌Ctn等原因有關(guān)[8]。proGRP通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期，降低上皮細(xì)胞分化成熟能力，促使癌細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)化，并能加快腫瘤壞死因子促癌細(xì)胞增殖過(guò)程[9-10]。有研究[11]在MTC患者中發(fā)現(xiàn)血清proGRP水平升高。研究[12]顯示proGRP在腎功能衰竭患者中明顯高于其他良性疾病者。Koide等[13]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中血清CEA水平升高。Amoura等[14]發(fā)現(xiàn)血清CEA的升高與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、干燥綜合征繼發(fā)的呼吸系統(tǒng)受累等有關(guān)，尤其是間質(zhì)性肺炎[14]。盡管血清CEA不是MTC的特異性腫瘤標(biāo)志物，但其血清學(xué)水平升高對(duì)MTC的早期篩查和術(shù)后管理均有一定的指導(dǎo)意義。

MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的一種甲狀腺癌，能分泌Ctn、CEA、proGRP、促腎上腺皮質(zhì)激素等多種物質(zhì)，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤；而DTC起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，屬于非神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，很少有此類物質(zhì)的升高，故本研究中將DTC作為對(duì)照。本研究結(jié)果顯示，與DTC組比較，MTC組血清proGRP升高，且有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，表明血清proGRP的釋放可能與腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，早期鑒別出MTC患者有無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于MTC患者手術(shù)方式和手術(shù)范圍的確定。有研究[15]發(fā)現(xiàn)proGRP在進(jìn)展期患者中明顯高于非進(jìn)展期患者。Liang等[4]研究發(fā)現(xiàn)MTC組的中位proGRP血清水平顯著高于非MTC組。本研究結(jié)果與其一致。此外，在本研究中proGRP單獨(dú)診斷MTC的靈敏度和特異度分別為87.8%、92.0%，proGRP、Ctn、CEA聯(lián)合診斷MTC的靈敏度為95.1%，較單獨(dú)檢測(cè)及兩兩聯(lián)合檢測(cè)均有所提高，這與文獻(xiàn)[15]的研究結(jié)果一致。

MTC患者是否需要行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃目前尚存在爭(zhēng)議。有研究[16-17]顯示，MTC患者術(shù)前腫瘤標(biāo)志物濃度與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量和位置等有關(guān)，其血清濃度與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍密切相關(guān)，可作為MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素，幫助手術(shù)方式和范圍的決策，以及用于對(duì)MTC患者術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。本研究結(jié)果顯示proGRP、Ctn、CEA預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀捣謩e為565.00 ng/L、1 578.25 ng/L、45.64 μg/L。Machens等[18]研究發(fā)現(xiàn)MTC患者術(shù)前Ctn>20 ng/L時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，而術(shù)前Ctn>20、50、200、500 ng/L時(shí)，分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)、對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Machens等[19]的另一項(xiàng)研究顯示，術(shù)前CEA血清水平高低與同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)。

本研究局限在于未對(duì)病灶同側(cè)和病灶對(duì)側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行區(qū)分，且未進(jìn)行更大樣本量分析。另外有研究[20-21]顯示相較于術(shù)前血清Ctn升高較少的患者，Ctn明顯升高患者術(shù)后更不易達(dá)到生化治愈，有更高死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而本研究未對(duì)患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，需要進(jìn)一步深入研究。

總之，血清proGRP、Ctn、CEA水平檢測(cè)對(duì)MTC的輔助診斷有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可提高M(jìn)TC檢出率，三者血清學(xué)水平測(cè)定有助于鑒別MTC患者；且有助于術(shù)前預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。這對(duì)于患者術(shù)前病情評(píng)估、手術(shù)方式和手術(shù)范圍的確定有一定價(jià)值，并且對(duì)患者術(shù)后的管理監(jiān)測(cè)有重要意義。