羅成龍，宋一曼，于 湛，岳松偉，張永高，高劍波，丁昌懋

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科 鄭州 450052

乳腺癌是中國女性癌癥死亡的主要原因之一[1]。乳腺數(shù)字X射線攝影在乳腺癌的影像學(xué)檢查中發(fā)揮著重要作用，不僅能夠發(fā)現(xiàn)腺體內(nèi)腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲等惡性征象，其優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在能夠發(fā)現(xiàn)各種形態(tài)的乳腺鈣化灶，而某些形態(tài)的鈣化灶往往是乳腺癌的唯一影像學(xué)征象。乳腺鈣化灶是指異常鈣質(zhì)在乳腺組織內(nèi)沉積[2]?，F(xiàn)今關(guān)于乳腺鈣化灶形成機(jī)制的研究尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但是較為普遍的認(rèn)知是惡性鈣化較良性鈣化的成分更為復(fù)雜[3]。紋理分析是一種新興的計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)，以非侵入方式定量顯示圖像像素排列方式的細(xì)微變化，不受圖像灰度和診斷者主觀因素的限制[4]，可以比較客觀地反映圖像像素所對(duì)應(yīng)人體組織結(jié)構(gòu)的變化，在一定程度上反映病變的特征。本研究探討了基于乳腺數(shù)字X射線圖像紋理分析對(duì)BI-RADS 4類以上鈣化灶進(jìn)行定性的可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2016年3月至2020年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行乳腺數(shù)字X射線攝影發(fā)現(xiàn)的、BI-RADS 4a及以上的乳腺鈣化灶患者178例。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有乳腺手術(shù)史、乳腺炎病史、乳腺放化療史，妊娠期及哺乳期患者。

所有乳腺鈣化灶在X射線引導(dǎo)下行穿刺導(dǎo)絲定位后手術(shù)切除，以病理學(xué)檢查結(jié)果為最終病理結(jié)果。一人有多個(gè)鈣化灶的僅取其最有代表性的或者隨機(jī)選擇其一。178例中良性117例，患者年齡25～68歲，中位年齡47歲；惡性61例，患者年齡27～87歲，中位年齡48歲。

1.2 儀器與方法所有患者在乳腺數(shù)字X射線攝影設(shè)備(美國GE Senographe Essential、中國聯(lián)影uMammo 890i)上行患側(cè)乳腺頭尾位(CC位)和側(cè)位[內(nèi)外側(cè)位(LM位)/外內(nèi)側(cè)位(ML位)]攝片，確認(rèn)鈣化灶在乳腺腺體內(nèi)的大體位置，設(shè)計(jì)二維導(dǎo)絲定位的進(jìn)針方向及深度。再更換帶刻度標(biāo)記及穿刺進(jìn)針孔的乳腺壓迫板進(jìn)行導(dǎo)絲定位并妥善固定，防止其移位。

1.3 紋理特征提取選取鈣化灶顯示范圍最大且清晰的CC位或ML位(部分為LM位)圖像進(jìn)行預(yù)處理，得到標(biāo)準(zhǔn)化圖像后導(dǎo)入MaZda紋理分析軟件(Version 4.6，http：//www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)中進(jìn)行圖像紋理特征提取。由1名具有10 a以上乳腺影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師沿鈣化邊緣手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)(ROI)。以不同顏色分別對(duì)應(yīng)良性鈣化灶和惡性鈣化灶(圖1)。采用6種紋理提取方法分析兩組病變ROI圖像：灰度直方圖、灰度絕對(duì)梯度、灰度游程矩陣、灰度共生矩陣、自回歸模型、小波變換，共獲得300個(gè)紋理特征。

A：紅色，病理示腺病；B:綠色，病理示浸潤性導(dǎo)管癌

采用費(fèi)希爾參數(shù)法(Fisher)、最小分類誤差與最小平均相關(guān)系數(shù)法(PA)和相關(guān)信息測(cè)度法(MI)3種特征向量降維算法，每一算法從300個(gè)紋理特征中篩選出10個(gè)最具鑒別診斷意義的紋理特征，然后將上述3種算法聯(lián)合使用，得到第4組最佳紋理特征(MI+PA+F，MPF)，MPF含30個(gè)最佳紋理特征。

1.4 線性判別分析法(LDA)和非線性判別分析法(NDA)判別乳腺鈣化灶的效能以7∶3的比例將所有病例隨機(jī)分為測(cè)試集(良性82例、惡性43例)和驗(yàn)證集(良性35例、惡性18例)。以MaZda軟件提供的LDA和NDA分別依據(jù)上述4組最佳紋理特征對(duì)病灶進(jìn)行分類，計(jì)算良惡性病變的最小誤判率。其中LDA用K近鄰分類器(KNN，其中K=1)進(jìn)行分類,NDA采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)進(jìn)行分類。

1.5 Logistic模型判別乳腺鈣化灶的效能以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較測(cè)試集良惡性病變間MPF組(30個(gè))最佳紋理特征的差異。以線性回歸評(píng)估測(cè)試集中良惡性病變間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征的共線性程度，剔除方差膨脹系數(shù)>10的紋理特征后，將剩余紋理特征采用向前逐步選擇法進(jìn)行Logistic回歸分析，構(gòu)建依據(jù)最佳紋理特征定性鈣化灶的診斷模型，以Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度。繪制ROC曲線，分析模型診斷測(cè)試集和驗(yàn)證集良惡性鈣化灶的效能[5]。采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 LDA法和NDA法判別乳腺鈣化灶的效能3種特征向量降維算法篩選的最佳紋理特征見表1。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，將4種方式降維后獲得的紋理特征分別采用LDA法及NDA法進(jìn)行判別分析，結(jié)果見表2。測(cè)試集中，NDA-MPF法將10例良性誤判為惡性，7例惡性誤判為良性，誤判率最低(13.60%)；驗(yàn)證集中，NDA-MPF法共誤判5例，誤判率最低(9.43%)。

表1 測(cè)試集中3種特征向量降維算法篩選的最佳紋理特征

表2 不同降維方式降維后判別良惡性鈣化灶的結(jié)果

2.2 Logistic模型判別乳腺鈣化灶的效能測(cè)試集中良惡性病變間共存在21個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征，采用線性回歸從中剔除存在多重共線性的14個(gè)紋理特征后，剩余7個(gè)紋理特征納入Logistic回歸分析，結(jié)果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy為區(qū)分良惡性鈣化灶的因素(表3)。對(duì)回歸模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，結(jié)果表明模型擬合度好，無偏離擬合(P=0.692)。繪制該模型鑒別測(cè)試集乳腺鈣化灶良惡性的ROC曲線，AUC(95%CI)為0.750(0.665～0.835)，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.712、0.767、0.622；用驗(yàn)證集評(píng)價(jià)構(gòu)建的回歸模型，結(jié)果顯示該模型鑒別良惡性病變的AUC(95%CI)為0.771(0.642～0.901)，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.717、0.833、0.629。見圖2。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

圖2 Logistic模型鑒別測(cè)試集與驗(yàn)證集乳腺良惡性鈣化灶的ROC曲線

3 討論

2019年版《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]中明確指出：乳腺鈣化依據(jù)形態(tài)可分為典型良性鈣化和可疑鈣化，后者包括不定形、粗糙不均質(zhì)、細(xì)小多形性、細(xì)線樣或細(xì)線樣分支狀鈣化；依據(jù)分布方式可分為彌漫分布、區(qū)域分布、集群分布、線樣分布和線段樣分布，線段樣分布的惡性可能性最高。因此，在臨床工作中對(duì)于乳腺鈣化灶的性質(zhì)判斷通常需要結(jié)合鈣化的形態(tài)和分布綜合評(píng)估。中華醫(yī)學(xué)會(huì)2020年版《中國女性乳腺癌篩查指南》中提出的乳腺數(shù)字X射線攝影的評(píng)估分類中規(guī)定：BI-RADS 4類為可疑惡性(惡性可能性2%～95%)，建議行病理學(xué)檢查以明確診斷[7]。由于各級(jí)各類醫(yī)院放射診斷醫(yī)生的業(yè)務(wù)水平有較大差異，對(duì)BI-RADS分級(jí)存在認(rèn)識(shí)不足或認(rèn)識(shí)誤區(qū)，導(dǎo)致診斷為BI-RADS 4a以上鈣化灶的假陽性率偏高，在給患者身心健康帶來傷害的同時(shí)，也加重了患者家庭及醫(yī)療保障系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。

1972年Sutton and Hall首次將圖像紋理分析應(yīng)用于肺部疾病影像診斷中，此后這一技術(shù)逐步被應(yīng)用到醫(yī)學(xué)影像的各個(gè)領(lǐng)域中，近年來成為計(jì)算機(jī)輔助診斷的研究熱點(diǎn)。目前乳腺影像圖像紋理分析多是關(guān)注腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲等征象，用于病變定性、病變分期、預(yù)后及療效評(píng)估等方面。鄧義等[8]發(fā)現(xiàn)基于磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期圖像的紋理分析中，由灰度共生矩陣產(chǎn)生的紋理特征能夠有效鑒別乳腺良惡性病變。程勇等[9]分析乳腺癌患者術(shù)前胸部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期圖像，并結(jié)合其紋理特征，提出差異方差及WavEnLH_s-4等紋理特征可有效預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。曹崑等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)圖像紋理特征中的能量和熵在評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效中具有較明確優(yōu)勢(shì)。目前針對(duì)乳腺數(shù)字X射線圖像中鈣化灶的研究，多停留在提高檢出率和形態(tài)學(xué)觀察方面。如蔡雅麗等[11]回顧性分析了316例患者的乳腺數(shù)字X射線圖像，發(fā)現(xiàn)利用支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和自適應(yīng)增強(qiáng)算法對(duì)乳腺鈣化灶的自動(dòng)分類結(jié)果精確率分別達(dá)到 90.0%、81.5%和 87.5%，優(yōu)于放射科醫(yī)師憑經(jīng)驗(yàn)獲得的診斷結(jié)果。但是從紋理分析的角度對(duì)鈣化灶進(jìn)行定性的研究尚未見報(bào)道。

本研究中，乳腺良惡性鈣化灶之間共存在21個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征，它們大多是來自于灰度共生矩陣和自回歸模型?；叶裙采仃噮?shù)中熵及平方和均反映乳腺鈣化灶圖像的灰度偏差程度，其中熵是對(duì)圖像包含信息量的隨機(jī)性度量，平方和是指圖像像素均值平方的高低，兩者的差異表明乳腺惡性鈣化灶的圖像紋理更為隨機(jī)且不均勻，具有更高的異質(zhì)性。這與鄧義等[8]、曹崑等[10]的研究結(jié)果相符，表明灰度共生矩陣在乳腺良惡性病灶的鑒別中效能較優(yōu)，且惡性病灶中反映病灶內(nèi)部紋理復(fù)雜性的紋理參數(shù)均明顯高于良性病灶。此外本研究中源于自回歸模型的紋理特征，包括WavEnHL_s-4、WavEnHH_s-4等，也能夠較好地為乳腺良惡性鈣化灶的定性診斷提供幫助，這和程勇等[9]的研究結(jié)果一致，表明自回歸模型在乳腺良惡性病灶定性中有很好的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示使用NDA-MPF分類法對(duì)測(cè)試集和驗(yàn)證集乳腺良惡性鈣化灶進(jìn)行分類的誤判率最小，分別為13.60%和9.43%，表明NDA-MPF分類法對(duì)乳腺鈣化灶的定性診斷價(jià)值較高。這與張錦超等[12]針對(duì)乳腺葉狀腫瘤和纖維腺瘤的X射線圖像紋理特征分析的研究結(jié)果相符合，提示將3種紋理篩選方法綜合使用提取紋理特征，能夠彌補(bǔ)某一種方法單獨(dú)使用時(shí)的偏差，從而更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)ROI圖像紋理的差異。

另外，本研究同時(shí)采用最佳紋理特征構(gòu)建Logistic回歸模型，結(jié)果表明S(0,4)SumOfSqs及S(3,3)Entropy為區(qū)分良惡性鈣化灶的影響因素，該模型鑒別驗(yàn)證集良惡性鈣化灶的AUC為0.771，準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為0.717、0.833和0.629；這一結(jié)果亦說明依據(jù)最佳紋理特征判別良惡性鈣化灶可行并有客觀參考價(jià)值。

本研究尚存在一些不足：①病例數(shù)較少，尤其是乳腺惡性鈣化灶的病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。②未對(duì)惡性鈣化灶進(jìn)行更細(xì)致的病理分類研究。

綜上所述，基于乳腺數(shù)字X射線圖像的紋理分析對(duì)于鑒別乳腺良惡性鈣化灶具有較好的診斷價(jià)值，能夠?yàn)榕R床診斷及治療方案的選擇提供較為客觀的依據(jù)。