趙 洋，任亮亮，徐 慧，張明智，李 玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據(jù)病理特點(diǎn)可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩類，通常以無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大為特征，常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等癥狀。非霍奇金淋巴瘤有結(jié)外病變，胃腸道是其結(jié)外受累常見部位，而胰腺受累卻非常罕見[1]。原發(fā)胰腺淋巴瘤(primary pancreatic lymphoma，PPL)僅占結(jié)外淋巴瘤的1%和所有胰腺惡性腫瘤的0.2%[2]，臨床表現(xiàn)沒有特異性，有時可表現(xiàn)為與胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)相同的癥狀(如腹痛、黃疸、惡心、嘔吐等)[3-4]。PPL與PDAC的治療方案及預(yù)后差異很大，因此對兩者的區(qū)分非常重要。由于PPL非常罕見，大多數(shù)PPL數(shù)據(jù)來源于個案報(bào)道和小規(guī)模病例分析，且在治療選擇上存在爭議，尤其是對于手術(shù)與放療的選擇[5]。本研究通過收集美國國立癌癥研究所SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫中PPL病例的臨床信息，分析影響PPL生存預(yù)后的因素，構(gòu)建PPL預(yù)后預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 病例來源通過SEER*Stat(8.3.8版)收集SEER數(shù)據(jù)庫中1975至2016年的PPL病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：疾病分類符合國際腫瘤學(xué)疾病分類(第3版)淋巴瘤組織學(xué)編碼(9590/3～9734/3)；胰腺(C25.0～C25.9)為原發(fā)病灶；年齡、性別、種族、分期、治療方法、隨訪及預(yù)后等信息完整；無其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪時間小于30 d；病理類型不明確。共篩選出830例符合要求的病例，病例篩選流程見圖1。

圖1 PPL病例篩選流程圖

1.2 臨床信息的提取從SEER數(shù)據(jù)庫提取患者的年齡、性別、種族、婚姻狀況、Ann Arbor分期、腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)類型、手術(shù)情況、放化療情況、生存時間、生存狀態(tài)等信息。

1.3 預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證使用Create Data Partition函數(shù)將830例PPL以7∶3的比例分為訓(xùn)練集(n=582)和驗(yàn)證集(n=248)。在訓(xùn)練集中，以死亡為終點(diǎn)事件，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型篩選影響PPL預(yù)后的影響因素，然后在回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)后預(yù)測模型并繪制列線圖。分別利用訓(xùn)練集和驗(yàn)證集對模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理訓(xùn)練集及驗(yàn)證集病例基線資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。使用R(4.0.3版)中的rms、foreign、survival等R包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及圖表繪制。采用C指數(shù)、ROC曲線對模型預(yù)測能力進(jìn)行評估，繪制3 a、5 a生存率預(yù)測的校正曲線以評估模型預(yù)測的真實(shí)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集病例基線資料的比較見表1。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集病例基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 PPL預(yù)后影響因素的篩選及預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建在訓(xùn)練集，經(jīng)Cox回歸分析，最終篩選出年齡、婚姻狀況、Ann Arbor 分期、手術(shù)情況、化療情況為PPL預(yù)后影響因素(表2)?；谶@5個變量構(gòu)建PPL預(yù)后預(yù)測模型，繪制3 a和5 a生存率預(yù)測的列線圖(圖2)。

2.3 模型預(yù)測效能的評價訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，模型預(yù)測的C指數(shù)(95%CI)分別為0.701(0.685～0.715)和0.643(0.592～0.701)。利用列線圖預(yù)測3 a、5 a生存率的ROC曲線見圖3，在訓(xùn)練集中AUC(95%CI)分別為0.743(0.682～0.804)、0.752(0.674～0.830)，驗(yàn)證集中分別為0.727(0.685～0.769)、0.733(0.690～0.776)。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中PPL 3 a和5 a生存率預(yù)測的校正曲線(圖4)顯示，預(yù)測的生存率與實(shí)際生存率有著較好的一致性。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集病例基線資料的比較例(%)

DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

表2 PPL預(yù)后影響因素的Cox回歸篩選結(jié)果

DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

圖2 PPL 3 a和5 a生存率預(yù)測列線圖

圖3 在訓(xùn)練集(A、B)和驗(yàn)證集(C、D)中列線圖預(yù)測PPL 3 a和5 a生存率的ROC曲線

圖4 在訓(xùn)練集(A、B)和驗(yàn)證集(C、D)中列線圖預(yù)測PPL 3 a和5 a生存率的校正曲線

3 討論

PPL是一種極為罕見的腫瘤，目前關(guān)于該疾病的臨床研究極少,多為個案報(bào)道和小規(guī)模病例分析。本研究從SEER數(shù)據(jù)庫獲取了830例PPL病例的臨床信息,通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、婚姻狀況、Ann Arbor 分期、手術(shù)情況、化療情況與PPL預(yù)后相關(guān)，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了一個可以預(yù)測PPL 3 a和5 a生存率的預(yù)測模型并繪制了列線圖。年齡是PPL預(yù)后的重要影響因素[6]，高齡(≥60歲)患者的生存預(yù)后不理想，可能與其體質(zhì)較差、對放化療和創(chuàng)傷較大的手術(shù)耐受性差且多合并基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)婚姻狀況與PPL預(yù)后有關(guān),相較于已婚患者，未婚患者預(yù)后更差。有研究[7]表明未婚腫瘤患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和因腫瘤死亡的風(fēng)險高于已婚患者。這可能是因?yàn)橐鸦榛颊吒菀撰@得護(hù)理協(xié)助，并且伴侶可以分擔(dān)情感負(fù)擔(dān)并提供適當(dāng)?shù)纳鐣С郑虼艘鸦榛颊咴谠\斷出腫瘤后比未婚患者表現(xiàn)出更少的痛苦、抑郁和焦慮情緒，治療依從性更好；提示應(yīng)對未婚PPL患者提供更多的情感支持和護(hù)理幫助。

目前，對于PPL的最佳治療方案尚無明確的專家共識。由于PPL瘤體通常較大，且腫瘤常延伸至胰周并侵及或包圍鄰近血管，手術(shù)難度較大，術(shù)后發(fā)生胰瘺的風(fēng)險比較高[8]。因此，手術(shù)并不是PPL的首選治療方案。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案是治療的主要選擇，手術(shù)的作用多為獲得診斷性組織樣本或解除膽道梗阻[9]。本研究結(jié)果顯示手術(shù)和化療均能夠給PPL患者帶來生存獲益。Sadotd等[10]的一項(xiàng)針對44例PPL的回顧性研究結(jié)果表明，單純接受化療的患者緩解率約為85%，這與使用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)或R-CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松和利妥昔單抗)治療的結(jié)節(jié)型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的緩解率[11]相似。Koniaris等[12]的研究表明早期PPL患者能夠從手術(shù)治療中獲益,并且成功切除病灶者的完全緩解率為100%，長期生存率為94%。本研究也證實(shí)手術(shù)可以改善PPL患者預(yù)后，這提示對于早期或者局限性病變的患者可以考慮手術(shù)治療。有關(guān)PPL放療的研究報(bào)道有限，尚不清楚放療能否改善預(yù)后。Miller等[13]報(bào)道，CHOP方案加輔助放療治療局部病變?yōu)橹屑墑e和高級別的非霍奇金淋巴瘤，療效優(yōu)于單純化療；但也有研究[14]報(bào)道，單純強(qiáng)化化療的效果優(yōu)于CHOP方案加輔助放療。在Facchinelli等[15]的一項(xiàng)針對39例PPL的回顧性研究中，接受化療者與接受化療加放療者的總生存期和無進(jìn)展生存期沒有差異。本研究結(jié)果顯示放療并未給PPL患者帶來生存獲益，并且化療加放療相較于單純化療也未增加患者的生存獲益。因此，臨床工作者在選擇PPL治療方案時，應(yīng)慎重考慮放療。

本研究通過列線圖將所構(gòu)建的PPL預(yù)后預(yù)測模型進(jìn)行了可視化處理，可以用于預(yù)測患者3 a及5 a生存率。內(nèi)部和外部驗(yàn)證結(jié)果表明，模型具有較好的預(yù)測價值。本研究尚存在一些局限性：①本研究為回顧性研究，所構(gòu)建的預(yù)后預(yù)測模型需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究驗(yàn)證。②SEER數(shù)據(jù)庫中未提供患者的分子病理信息如c-myc、bcl-2、bcl-6表達(dá)狀況等，納入的變量還可以調(diào)整。③SEER數(shù)據(jù)庫中未提供放療計(jì)劃、化療方案等相關(guān)治療的具體信息。

綜上所述，年齡、Ann Arbor 分期、婚姻狀況、手術(shù)情況以及化療情況為PPL預(yù)后影響因素，基于這些指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)后預(yù)測模型具有較好的預(yù)測價值，可以對PPL的預(yù)后進(jìn)行相對準(zhǔn)確的個體化評估。