鞠帆，袁昕，李寶童，羅曉康，武恒朝，楊滔，孫寒松

室間隔穿孔是一種致命的急性心肌梗死（AMI）并發(fā)癥。盡管隨著AMI 急診再灌注策略的發(fā)展，室間隔穿孔的發(fā)生率明顯下降，但患者預(yù)后仍然極差。室間隔穿孔發(fā)病后30 d 內(nèi)自然死亡率可達(dá)41%～80%[1-4]，并且在過去的幾十年中無明顯變化。急診外科手術(shù)被公認(rèn)是治療室間隔穿孔最有效的辦法，但室間隔穿孔發(fā)病7 d 內(nèi)行外科手術(shù)的死亡率高達(dá)42.9%～80.5%[2，5]。相較于急性期手術(shù)，延期手術(shù)的手術(shù)結(jié)局更好，死亡率可從54.1%降至18.4%[2，5]。但有學(xué)者認(rèn)為大部分室間隔穿孔患者難以度過急性期，延期手術(shù)難以使患者真正獲益，因此延期手術(shù)一直未被廣泛認(rèn)可。2013 年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）與美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)布的相關(guān)指南[6]指出，室間隔穿孔患者即使循環(huán)穩(wěn)定也需要急診手術(shù)治療，因?yàn)榇┛卓赏蝗辉龃螅瑢?dǎo)致循環(huán)狀態(tài)迅速惡化。但隨著近年來機(jī)械輔助技術(shù)的發(fā)展與成熟，急診手術(shù)策略逐漸開始動搖。2017 年歐洲心臟病學(xué)會心肌梗死管理指南認(rèn)為對積極治療反應(yīng)良好的室間隔穿孔患者，可考慮延期手術(shù)[7]。但由于室間隔穿孔發(fā)病率較低，相關(guān)研究少且證據(jù)力度低，指南未對室間隔穿孔的手術(shù)時機(jī)做出進(jìn)一步明確說明。本研究擬回顧本中心既往病例資料，就室間隔穿孔的手術(shù)時機(jī)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧了2006 年1 月至2020 年12 月間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院就診且被診斷為心肌梗死后室間隔穿孔患者的臨床數(shù)據(jù)，排除拒絕手術(shù)的病例后，共納入112 例患者。主要終點(diǎn)事件為術(shù)后30 d 內(nèi)死亡，次要終點(diǎn)事件包括術(shù)后殘余分流，隨訪期間因主要不良心血管事件（MACE，包括心原性猝死、心肌梗死和腦血管意外）導(dǎo)致的死亡等。研究數(shù)據(jù)通過醫(yī)院病歷記錄及電話隨訪獲得。本研究為回顧性研究，已獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷及定義

室間隔穿孔的診斷依據(jù)：（1）心肌梗死后新發(fā)的胸骨左緣三、四肋間粗糙的收縮期雜音；（2）經(jīng)胸超聲心動圖發(fā)現(xiàn)的室間隔回聲中斷以及左向右分流；（3）左心室造影提示，對比劑左向右分流。術(shù)前危重狀態(tài)：患者術(shù)前需要機(jī)械輔助或急診手術(shù)的循環(huán)不穩(wěn)定狀態(tài)。

1.3 手術(shù)策略

本組病例除去5 例經(jīng)皮室間隔穿孔封堵術(shù)外，其他107 例均接受外科手術(shù)修復(fù)穿孔。術(shù)中采用正中開胸，建立體外循環(huán)，阻斷升主動脈開始手術(shù)。大多數(shù)病例采用室壁瘤或梗死區(qū)切口打開心臟，隔離梗死區(qū)的手術(shù)方法。于距離前降支或后降支1～2 cm的位置平行切開左心室，取滌綸補(bǔ)片修補(bǔ)穿孔，補(bǔ)片邊緣縫合于室間隔未梗死的心內(nèi)膜上，或左心室前側(cè)壁未梗死的正常心內(nèi)膜上，將梗死心肌與左心室進(jìn)行隔離。三明治法縫合左心室切口并結(jié)束手術(shù)。詳細(xì)手術(shù)方法可參照文獻(xiàn)[8]。

1.4 分組

根據(jù)術(shù)后30 d 內(nèi)是否死亡將患者分為死亡組與生存組，并進(jìn)行單因素及多因素分析明確術(shù)后30 d內(nèi)死亡的危險因素。根據(jù)患者心肌梗死的位置將患者分為前壁心肌梗死組與下壁或后壁心肌梗死組，對兩組間各項(xiàng)數(shù)據(jù)的差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。利用ROC 曲線尋找心肌梗死發(fā)作至手術(shù)的時間間隔對術(shù)后30 d 內(nèi)死亡預(yù)測的截斷值，根據(jù)截斷值將患者分組，并根據(jù)性別及年齡對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評分匹配，對匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均通過SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。對計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（P25，P75）表示?；颊呋€資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對兩組數(shù)據(jù)中連續(xù)型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，卡方檢驗(yàn)對分類型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Logistic 回歸對數(shù)據(jù)的相關(guān)性進(jìn)行單因素及多因素分析，因本研究樣本量較小，多因素分析結(jié)果將通過Bootstrap 進(jìn)行校正。繪制ROC 曲線評價危險因素對圍術(shù)期死亡的預(yù)測效能，并通過計算Youden 指數(shù)的最大值尋找截斷值，并根據(jù)截斷值分組進(jìn)行分析。利用分組后數(shù)據(jù)繪制生存曲線，進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 112 例患者的基本特征（表1）

表1 112 例患者的基本特征[例(%)]

納入的112 例患者，平均年齡（62.99±8.20）歲，男性66 例（58.93%）。心肌梗死發(fā)作至室間隔穿孔的平均時間間隔為（6.36 ± 6.14）d，心肌梗死發(fā)作至手術(shù)的平均時間間隔為（88.87 ± 180.65）d。49例（43.75%）出現(xiàn)術(shù)前危重狀態(tài)，71 例（63.39%）術(shù)前曾使用過血管活性藥物，46 例（41.07%）術(shù)前行主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）輔助。

112 例患者中，共完成急診手術(shù)16 例（14.29%），限期手術(shù)57 例（50.89%），擇期手術(shù)39 例（34.82%）。有66 例（58.93%）同期行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG），5 例（4.46%）行二尖瓣成形術(shù)。30 例（26.79%）患者術(shù)前曾行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療，15 例（13.39%）術(shù)前接受藥物溶栓治療。

術(shù)后30 d 內(nèi)死亡8 例（7.14%）。死亡組（n=8）與生存組（n=104）相比，年齡更大，女性患者比例更高，既往多有腦血管意外史，術(shù)前腎功能更差，心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔更短，術(shù)前多需要IABP 輔助，術(shù)中體外循環(huán)時間與阻斷時間更長，術(shù)后呼吸機(jī)使用時間、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）滯留時間以及術(shù)后IABP 輔助時間均更長，其它各項(xiàng)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均更高（P均＞0.05）。

（續(xù)表）

2.2 前壁心肌梗死組與下壁或后壁心肌梗死組基本特征的比較（表2）

表2 前壁心肌梗死組與下壁或后壁心肌梗死組基本特征的比較[例(%)]

就不同心肌梗死位置患者而言，與下壁或后壁心肌梗死組患者相比，前壁心肌梗死組患者穿孔位置多位于心尖部位，穿孔較小，不易合并二尖瓣關(guān)閉不全，術(shù)中主動脈阻斷時間較短，但對LVEF 影響較大（P均＜0.05）。

2.3 圍術(shù)期結(jié)果及單因素與多因素Logistic 回歸分析

本組病例3 例（2.68%）患者于術(shù)中安裝左心室輔助裝置，44 例（39.29%）攜帶IABP 裝置離開手術(shù)室。6 例（5.36%）患者術(shù)后行再次開胸手術(shù)。10 例（8.93%）患者術(shù)后因腎功能不全行持續(xù)床旁血液濾過治療（CRRT）。術(shù)后經(jīng)胸超聲心動圖發(fā)現(xiàn)11 例（9.82%）患者存在殘余分流，其中1 例（0.89%）因嚴(yán)重的循環(huán)不穩(wěn)定于術(shù)后30 d 內(nèi)接受再次開胸手術(shù)。

術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的8 例患者中，在心肌梗死急性期（心肌梗死后7 d 內(nèi)[9]）死亡1 例（1/1，100%）；愈合期（心肌梗死后7～28 d）死亡3 例（3/14，21.4%）；陳舊期（心肌梗死后29 d 及以上）死亡4 例（4/97，4.1%）。單因素Logistic 回歸提示女性、年齡增加、較短的心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔、既往腦血管意外、更長的體外循環(huán)時間、更長的主動脈阻斷時間是術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的潛在危險因素（表3）。經(jīng)Bootstrap 校正后的多因素Logistic 回歸的結(jié)果表明，女性、年齡、較短的心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔、既往腦血管意外均是患者術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的風(fēng)險預(yù)測因素（表4）。

表3 單因素Logistic 回歸結(jié)果

表4 多因素Logistic 回歸及Bootstrap 校正結(jié)果

繪制ROC 曲線（圖1），測得AUC 為0.879，表明心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔的倒數(shù)對術(shù)后30 d內(nèi)死亡預(yù)測效能良好。計算Youden 指數(shù)后測得截斷值即心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔為37.04 d。根據(jù)截斷值分為心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔≤37 d（n=31）與心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔＞37 d（n=81），根據(jù)性別及年齡對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評分匹配后結(jié)果表明，心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔≤37 d 的患者術(shù)后30 d 死亡率更高，術(shù)后通氣時間、ICU 滯留時間、術(shù)后IABP 使用時間均較心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔＞37 d 的患者更長（P均＜0.05），見表5。

圖1 ROC 曲線評價心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔的倒數(shù)對圍術(shù)期死亡率的預(yù)測能力

表5 心肌梗死至發(fā)作手術(shù)時間間隔≤37 d 與＞37 d 患者的傾向性評分匹配分析

2.4 中期隨訪結(jié)果

本研究共有21 例（18.75%）患者因聯(lián)系方式更換而失訪，總體中位隨訪時間為65（28，101）個月。術(shù)后30 d 內(nèi)死亡8 例（71.43%），隨訪期間共有6 例（53.57%）患者因MACE 事件死亡。估算平均生存時間為（147.25±5.94）個月，3 年生存率91.20%，5 年生存率87.80%。

將數(shù)據(jù)分組后繪制生存曲線，心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔≤37 d 的患者與心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔＞37 d 患者的平均生存時間估計值分別為（120.53±14.10）個月與（156.56±4.69）個月，生存曲線差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankP=0.001）。進(jìn)行傾向性匹配后再次繪制生存曲線，二者平均生存時間估計值分別為（124.96±13.91）個月和（138.59±13.01）個月，生存曲線差異未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankP=0.331），見圖2。

圖2 心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔≤37 d 與＞37 d 的兩組患者傾向性評分匹配前（2A）與匹配后（2B）的生存曲線比較

3 討論

室間隔穿孔是一種極為致命的心肌梗死并發(fā)癥。有文獻(xiàn)認(rèn)為在再灌注治療普及后，心肌梗死后室間隔穿孔的發(fā)生率已降至0.2%[2]。但由于我國患有冠心病及心肌梗死的患者人口基數(shù)巨大，室間隔穿孔患者并不罕見。《中國心血管健康與疾病報告2020》[10]推算我國目前有冠心病患者1 139 萬，從2002 年開始急性心肌梗死患者的發(fā)病率與死亡率都呈上升趨勢，室間隔穿孔患者的發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢。

有文獻(xiàn)認(rèn)為在藥物溶栓治療普及后，心肌梗死發(fā)作至室間隔穿孔出現(xiàn)的時間間隔已從5 d 降至1 d左右[2，11-13]。但本研究結(jié)果并不支持此觀點(diǎn)。這種差異可能是因?yàn)楸窘M病例中只有13.39%的患者接受了溶栓治療，26.79%的患者接受了PCI，大部分患者并未接受及時的再灌注治療。《2019 年中國成人急性ST 段抬高型心肌梗死醫(yī)療質(zhì)量控制報告》指出2018 年我國急性心肌梗死患者到院90 min 進(jìn)行PCI 的比例仍不到60%[14]，這使得許多患者即使接受再灌注治療仍不可避免機(jī)械性并發(fā)癥的發(fā)生。對于已發(fā)生室間隔穿孔的患者來說，補(bǔ)救性的再灌注治療并不會明顯增加患者的獲益，因?yàn)榇藭r主要問題已變成心內(nèi)分流導(dǎo)致的心力衰竭和心原性休克。因此，臨床上面對已發(fā)生穿孔的心肌梗死患者，通常首選IABP 植入而不是藥物溶栓或介入治療。類似的結(jié)果在此前的研究中也被報道過[5，15-16]。

室間隔穿孔的手術(shù)時機(jī)是困擾外科醫(yī)生的一大難題。ACCF/AHA 聯(lián)合發(fā)布的心肌梗死指南指出所有室間隔穿孔患者均應(yīng)接受急診手術(shù)治療，無論其循環(huán)狀態(tài)是否穩(wěn)定，因?yàn)榛颊叩难h(huán)狀態(tài)隨時可能崩潰并導(dǎo)致死亡[6]。然而，室間隔穿孔患者急性期易出現(xiàn)心原性休克以及心肌水腫，手術(shù)難度大，死亡率極高。既往文獻(xiàn)表明，室間隔穿孔發(fā)病7 d 內(nèi)急診手術(shù)的死亡率高達(dá)42.9%～80.5%[2，5]。這種高死亡率與疾病本身的自然死亡率十分接近，令臨床醫(yī)生難以判斷患者是否能從急診手術(shù)中真正獲益。

隨著近些年機(jī)械輔助技術(shù)的發(fā)展與成熟，部分室間隔穿孔患者的循環(huán)狀態(tài)可依靠機(jī)械輔助而得到穩(wěn)定，這使得許多患者可以安全渡過急性期而接受延期手術(shù)，從而避免不必要的急性期手術(shù)死亡。近年來，擇期手術(shù)策略得到越來越多學(xué)者的認(rèn)可[15，17-18]，2017 年歐洲心臟病學(xué)會心肌梗死指南[7]也認(rèn)為對積極治療反應(yīng)良好的室間隔穿孔患者可以考慮延期手術(shù)治療。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)短心肌梗死發(fā)作至手術(shù)間隔時間是室間隔穿孔術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的預(yù)測因素，急性期手術(shù)死亡率100%，愈合期手術(shù)死亡率21.4%，陳舊期手術(shù)死亡率4.1%，這與既往研究結(jié)果基本相同[5]。這表明理論上室間隔穿孔患者在循環(huán)穩(wěn)定的情況下，心肌梗死發(fā)作至手術(shù)間隔時間越長，獲益越明顯。然而實(shí)際臨床情況并非如此。對于依賴機(jī)械輔助的患者，無限制的延期手術(shù)會增加不必要的患者痛苦、治療費(fèi)用及其他醫(yī)療成本。因此，尋找到合適的手術(shù)時機(jī)對此治療策略極為重要。本研究利用ROC 曲線尋找到心肌梗死發(fā)作至手術(shù)間隔的截斷值為37.04 d，根據(jù)此截斷值分組并匹配后可發(fā)現(xiàn)兩組間的圍術(shù)期死亡率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均存在統(tǒng)計學(xué)差異。此外，生存分析結(jié)果顯示，心肌梗死至手術(shù)時間間隔≤37 d 與＞37 d 兩組患者的生存曲線在傾向性評分匹配前存在統(tǒng)計學(xué)差異，匹配后統(tǒng)計學(xué)差異消失。此結(jié)果表明心肌梗死發(fā)作至手術(shù)時間間隔≤37 d 的患者中期結(jié)果較差可能與患者基本特征的差異相關(guān)，手術(shù)時機(jī)只對圍術(shù)期的手術(shù)結(jié)局有影響，對患者中期生存的影響較小。這些結(jié)果均表明心肌梗死后37 d是室間隔穿孔手術(shù)時機(jī)的一個重要節(jié)點(diǎn)。

根據(jù)上述結(jié)果結(jié)合最新指南觀點(diǎn)，本研究提出了室間隔穿孔個性化延期手術(shù)治療策略（圖3）：（1）存在心原性休克的室間隔穿孔患者首選機(jī)械輔助治療，對機(jī)械輔助反應(yīng)良好的患者可于心肌梗死發(fā)作起37 d 后限期手術(shù)治療；（2）若患者對機(jī)械輔助反應(yīng)不佳，或在機(jī)械輔助期間再次出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定情況，需積極急診手術(shù)治療；（3）少數(shù)患者在室間隔穿孔發(fā)作后，通過簡單藥物治療即可緩解癥狀并可維持長期穩(wěn)定狀態(tài)，可根據(jù)自身情況考慮于心肌梗死發(fā)作37 d 后擇期手術(shù)治療。

圖3 延期手術(shù)治療策略

本研究還發(fā)現(xiàn)性別、年齡及既往腦血管意外史是圍術(shù)期死亡的獨(dú)立危險因素，這與此前的研究結(jié)果相符[2，5，10]。也有一些研究結(jié)果不支持此觀點(diǎn)[15]，但毫無疑問，女性、高齡以及腦卒中患者對手術(shù)的耐受性相對較差，在面對室間隔穿孔這種疾病時，這些因素的影響則更為明顯。

當(dāng)然，本研究仍存在一些不足。本研究為單中心回顧性研究，研究過程中的混雜偏倚、信息偏移、及選擇偏移難以避免。此外，本研究樣本量較小，多因素分析結(jié)果須通過Bootstrap 校正，研究結(jié)果說服力有限。未來需要進(jìn)一步的多中心、大樣本、前瞻性研究對本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，對積極治療反應(yīng)良好的室間隔穿孔患者應(yīng)首選延期手術(shù)治療。心肌梗死發(fā)作37 d 后為延期手術(shù)的最佳手術(shù)時機(jī)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突