江耀輝，王喆，鄭汝杰，桑海強

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第7 版糖尿病地圖顯示，2015 年全球成人糖尿病患者 4.15 億，到2040 年預計將有6.4 億以上的成年人患有糖尿病[1]。有數(shù)據(jù)顯示，75%的2 型糖尿病患者死于心血管疾病，2型糖尿病患者的冠狀動脈病變以細小、彌漫、鈣化、多支血管病變多見[2-3]，而且經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后2 型糖尿病患者支架再狹窄發(fā)生率和血運再重建發(fā)生率高[4]。新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑可抑制近段腎小管SGLT 家族對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平，SGLT-2 貢獻約90%[5-6]。DECLARE-TIMI 58 研 究和DAPA-HF 研究均發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑達格列凈對于心臟保護作用主要體現(xiàn)在降低心力衰竭住院率和心力衰竭死亡率[7-8]。EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究也顯示，SGLT-2 抑制劑能降低動脈粥樣硬化性心血管疾病合并2 型糖尿病患者包括心肌梗死、心原性死亡和缺血性腦卒中復合終點事件發(fā)生風險[9-10]，但DECLARE-TIMI 58 研究顯示，達格列凈未能降低復合終點事件發(fā)生風險[7]，一項Meta 分析[11]表明，SGLT-2 抑制劑降對心肌梗死、心血管死亡和缺血性腦卒中影響應單獨研究分析，且DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS 研究未單獨研究SGLT-2 抑制劑對2 型糖尿病合并冠心病患者預后影響[12]。達格列凈改善冠心病合并2 型糖尿病患者預后證據(jù)有限。該研究旨在研究“真實世界”中達格列凈能否改善冠心病合并2 型糖尿病患者的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2018 年1 月至2020 年5 月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病合并2 型糖尿病患者2 100 例。2 型糖尿病入選標準：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/ L；（2）口服糖耐量試驗2 h 血糖≥11.1 mmol/L；（3）隨機血糖≥11.1 mmol/L；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；（5）服用降糖藥物。滿足上述至少1 條標準即可。冠心病入選標準：（1）發(fā)作時典型心絞痛癥狀；（2）心電圖監(jiān)測證實心絞痛發(fā)作時有心肌缺血表現(xiàn)；（3）冠狀動脈造影證實冠狀動脈有固定狹窄（直徑狹窄≥50%）。排除標準：（1）既往使用達格列凈或其他SGLT-2 抑制劑；（2）慢性腎臟病患者[估算腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）]或血液透析患者；（3）既往行支架置入術或者藥物球囊擴張術；（4）既往心力衰竭患者；（5）既往心肌梗死患者；（6）1 型糖尿病患者。最終1 981 例患者納入分析，根據(jù)是否服用達格列凈降糖藥分組，服用達格列凈的患者納入達格列凈組（n=671），未服用達格列凈的患者納入對照組（n=1 310）。

1.2 臨床結局與隨訪

主要研究終點包括全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中，次要研究終點是血運重建和再入院。再入院被定義為由于心絞痛發(fā)作入院，排除冠狀動脈造影復查入院。腦卒中被定義為由腦血管疾病引起的急性神經(jīng)功能缺損，包括出血、栓塞、血栓形成或動脈瘤破裂，持續(xù)時間超過24 h[13]。所有患者從確診到隨訪結束，均接受標準藥物治療，支架置入后患者還服用抗血小板藥物和降脂藥物。所有患者均計劃在1 個月、3 個月、6 個月、1 年和3 年進行選擇性臨床隨訪。隨訪內(nèi)容：主要研究終點事件、次要研究終點事件和督導患者規(guī)范化藥物治療，隨訪方式包括電話隨訪、門診或再入院復查的方式進行臨床隨訪，記錄全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、血運重建和再入院、冠狀動脈造影復查結果、出院后的用藥、戒煙、飲酒、實驗室檢查結果等，所有隨訪均由心血管?？漆t(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標準差（）表示，分類變量以率或百分比或頻率表示。連續(xù)變量如果符合正態(tài)分布且等方差則用獨立樣本t檢驗，不等方差則用校正t檢驗；如果不符合正態(tài)分布，則用Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量用χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5，使用校正χ2檢驗，理論頻數(shù)＜1 使用Fish 確切概率法。用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線評估冠心病合并2 型糖尿病患者預后，通過log-rank 檢驗和Breslow 比較兩組曲線之間的差異。將單因素Cox 風險比例回歸分析中P＜0.1 和重要臨床意義的指標納入多因素Cox 風險比例回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

注：TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FPG：空腹血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；DPP：二肽基肽酶；GLP-1：胰升血糖素樣肽-1；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；ARNI：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑。1 mmHg=0.133 kPa。-：無

項目 對照組 達格列凈組(n=671)P 值 項目 對照組 達格列凈組(n=671)P 值年齡 (歲)62.75±10.1 61.87±10.7 0.780 左主干病變 89 (6.8)51 (7.6)男性[例 (%)] 803 (61.3)436 (65.0)0.109 單支病變 587 (44.8)299 (44.6)體重指數(shù) (kg/m2)22.71±2.44 22.53±2.87 0.154 雙支病變 372 (28.4)188 (28.0)吸煙[例 (%)] 270 (20.6)140 (20.9)0.895 三支病變 262 (20.0)133 (19.8)飲酒[例 (%)] 263 (20.1)137 (20.4)0.858 降糖藥[例 (%)]收縮壓 (mmHg)129.45±13.69 129.54±14.02 0.902 二甲雙胍 980 (74.8)500 (74.5)0.887舒張壓 (mmHg)76.26±11.76 76.90±12.04 0.249 磺酰脲類 129 (9.8)61 (9.1)0.588總膽固醇 (mmol/L)3.32±0.86 3.31±0.93 0.823 非磺酰脲類 196 (15.0)90 (13.4)0.353 TG (mmol/L)1.83±4.65 1.85±1.37 0.899 阿卡波糖 655 (50.0)342 (51.0)0.683 HDL-C (mmol/L)0.97±0.23 0.95±0.21 0.219 GLP-1 受體激動劑 275 (21.0)125 (18.6)0.215 LDL-C (mmol/L)2.19±0.71 2.25±0.70 0.104 噻唑烷二酮類 157 (13.6)67 (14.3)0.183 FPG (mmol/L)7.08±2.42 7.25±2.33 0.131 DPP4-酶抑制劑 78 (6.0)53 (7.9)0.099 HbA1c (%)7.54±1.45 7.96±1.56 ＜0.001 胰島素 480 (36.6)266 (39.6)0.192血尿酸 (mmol/L)274.83±88.73 276.25±91.22 0.738 冠心病常規(guī)用藥[例 (%)]腎小球濾過率 (ml/min)96.30±8.28 96.16±8.11 0.715 單聯(lián)抗血小板藥物 169 (19.1)131 (19.5)0.814高血壓[例 (%)] 1 087 (83.0)587 (87.5)0.009 雙聯(lián)抗血小板藥物 1 052 (80.9)540 (80.5)0.814血脂異常[例 (%)] 107 (8.2)46 (6.9)0.300 他汀類藥物 1 310 (100)671 (100)-肝病[例 (%)] 11 (0.8)3 (0.4)0.324 ACEI 499 (38.1)260 (38.7)0.776心肌梗死[例 (%)] 169 (12.9)107 (15.9)0.064 ARB 349 (26.6)173 (25.8)0.681腦卒中[例 (%)] 215 (16.4)109 (16.2)0.924 ARNI 221 (16.9)127 (18.9)0.255 PCI[例 (%)] 1 052 (80.3)522 (77.8)0.190 β 受體阻滯劑 1 077 (82.2)517 (77.0)0.006冠狀動脈病變[例 (%)] 0.931 螺內(nèi)酯 182 (13.9)96 (14.3)0.802(n=1 310)(n=1 310)

兩組HbA1c水平、高血壓患者比例和β 受體阻滯劑使用率差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者的的主要和次要研究終點比較（表2）

表2 兩組患者的主要和次要研究終點比較[例(%)]

平均隨訪（12.7±6.0）個月。達格列凈組全因死亡發(fā)生率低于對照組（2.2% vs.6.5%，HR=0.440，95% CI：0.254～0.762，P=0.003），心血管死亡發(fā)生率也低于對照組（1.9% vs.5.8%，HR=0.427，95% CI：0.237～0.769，P=0.005）；兩組的非致死性心肌梗死發(fā)生率（HR=0.786，95% CI：0.411～1.429，P=0.402）和腦卒中發(fā)生率（HR=1.093，95%CI：0.627～1.904，P=0.754）差異無統(tǒng)計學意義。兩組的血運重建發(fā)生 率（HR=1.029，95% CI：0.645～1.643，P=0.904）和再入院發(fā)生率（HR=1.091，95% CI：0.813～1.464，P=0.562）差異也無統(tǒng)計學意義。

2.3 多因素Cox 回歸分析（表3、表4）

表3 全因死亡發(fā)生的多因素Cox 回歸分析

表4 心血管死亡發(fā)生的多因素Cox 回歸分析

在調整體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、腦卒中、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、HbA1c、血尿酸、腎小球濾過率、收縮壓、舒張壓、冠狀動脈病變、冠心病常規(guī)用藥等混雜因素后，多因素Cox 回歸分析顯示達格列凈是冠心病合并2 型糖尿病患者發(fā)生全因死亡（HR=0.450，95% CI：0.258～0.785，P=0.005）和心血管死亡（HR=0.434，95% CI：0.239～0.787，P=0.006）的獨立影響因素。

2.4 Kaplan-Meier 生存分析（圖1、圖2）

圖1 兩組在隨訪時間內(nèi)無全因死亡發(fā)生的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 兩組在隨訪時間內(nèi)無心血管死亡發(fā)生的Kaplan-Meier 生存曲線

Kaplan-Meier 生存分析顯示達格列凈組的無全因死亡生存率和無心血管死亡生存率均高于對照組（P均＜0.05）。

3 討論

本研究是一項基于病例記錄和隨訪登記表的單中心、觀察性、回顧性隊列研究，本研究證明達格列凈能降低冠心病合并2 型糖尿病患者全因死亡和心血管死亡發(fā)生率，但未降低非致死性心肌梗死、腦卒中、血運重建和再入院發(fā)生率，顯著改善冠心病合并2 型糖尿病患者臨床結局。

達格列凈對心臟保護主要體現(xiàn)在降低因心力衰竭住院風險和因心力衰竭死亡風險，已通過多中心前瞻性研究驗證[13]，但對冠心病臨床結局影響證據(jù)有限。DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究結果已經(jīng)發(fā)表，但對全因死亡、心原性死亡和心肌梗死的影響不一致[5，7-8]，納入的人群部分是冠心病患者，我們研究探討了達格列凈對冠心病患者臨床結局的影響，也探討了達格列凈對冠心病患者的血運重建和再入院的影響，而且在納入人群時，排除心力衰竭患者，減少達格列凈對心力衰竭的治療效果對本研究的影響。

我們研究發(fā)現(xiàn)達格列凈能降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡發(fā)生率和心血管死亡發(fā)生率，這與DECLARE-TIMI 58 研究結果不一致，但未降低非致死性心肌梗死和腦卒中，這與DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究一致，我們還發(fā)現(xiàn)，達格列凈未降低血運重建發(fā)生率和再入院發(fā)生率，這有別于DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究。近幾年，一項研究通過隨訪5 338 例使用SGLT-2 抑制劑的患者和13 821 例未使用SGLT2 抑制劑的患者3 年，發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2 抑制劑可以降低缺血性心臟病事件發(fā)生風險[14]；Zainordin 等[15]通過測量2 型糖尿病合并缺血性心臟病患者的血流介導的血管舒張變化值（ΔFMD）發(fā)現(xiàn)，達格列凈能改善血管內(nèi)皮功能；Hashikata 等[16]通過光學相干斷層掃描評估28 例患者支架置入后12 個月的新生內(nèi)膜增生的厚度發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制劑減少支架內(nèi)內(nèi)膜增生。這些研究均表明，SGLT-2 抑制劑對冠心病患者有保護作用。

作為一種SGLT-2 抑制劑，達格列凈能夠改善冠心病臨床結局機制很多。第一，血糖控制良好。多個大型多中心臨床研究結果表明：達格列凈不管單藥治療還是聯(lián)合治療顯著降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖，起到了“1+1＞2”效果[17]；第二，控制血壓。一項研究發(fā)現(xiàn)：達格列凈能平均降低收縮壓11.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[18]；第三，控制體重。達格列凈在臨床研究隨訪期間意外發(fā)現(xiàn)能夠降低患者體重，得益于達格列凈可以排泄體內(nèi)更多的葡萄糖和減少體內(nèi)脂肪（內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪和總脂肪）[19]；第四，控制炎癥。通過體外研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑通過抑制炎癥因子和氧化應激在缺血性發(fā)作期間可減少再灌注缺血心臟的梗死面積并改善心臟功能[20]。

局限性：（1）本研究是回顧性觀察研究，納入人群數(shù)量較少，隨訪時間較短，其診斷評價標準不統(tǒng)一，存在一定的選擇偏倚；（2）沒有測量炎性細胞因子，例如高敏C 反應蛋白（hs-CRP），白細胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子（TNF）-α，無法評估達格列凈通過抑制細胞炎癥效應來改善冠心病患者的臨床結局；（3）沒有比較隨訪前后血糖控制情況，無法評估達格列凈通過降低血糖改善冠心病患者的臨床結局。

總之，基于“真實世界”臨床數(shù)據(jù)，達格列凈能顯著改善冠心病臨床結局，降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡發(fā)生率和心血管死亡發(fā)生率，但未降低非致死性心肌梗死、腦卒中、血運重建發(fā)生率和再入院發(fā)生率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突