任杰，陳亮，胡盛壽

致心律失常性心肌?。ˋCM）是一類以惡性室性心律失常和心原性猝死為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性心肌病，其特征性病理改變?yōu)閺浬⑿曰蚬?jié)段性的心肌組織被纖維脂肪組織替代[1]。ACM 是35 歲以下青年人心原性猝死的主要病因之一，特別是在青年運(yùn)動員中，ACM 約占其心原性猝死的35%[2]。ACM是不明原因室性心律失常的主要原因之一[3]。因此ACM 的診斷會對患者及其家屬產(chǎn)生重大影響：包括生活方式、藥物治療、心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器等治療[4-6]。但是近年來的研究證實(shí)ACM 在臨床特征、遺傳突變、以及病理表現(xiàn)上具有高度的異質(zhì)性，這會對該疾病的確切診斷和精準(zhǔn)治療造成挑戰(zhàn)。目前國際對于ACM 的診斷采用ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）[7-8]，該標(biāo)準(zhǔn)基于多維評分系統(tǒng)進(jìn)行診斷判斷：包括心臟結(jié)構(gòu)、組織病理、心律失常、家族史等多方面。本研究團(tuán)隊(duì)前期通過綜合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院60例ACM 心臟移植患者的病理表型數(shù)據(jù)，運(yùn)用無監(jiān)督聚類分析算法構(gòu)建全新的ACM 臨床病理分型系統(tǒng)，并被國際同行命名為阜外分型[9-10]。不同阜外分型之間的ACM 患者其臨床、遺傳、病理、預(yù)后特征顯著差異。ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）因其復(fù)雜性使得其在真實(shí)臨床環(huán)境中存在較大的誤差，因此探究ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）中的各指標(biāo)在不同阜外分型ACM 患者中的診斷效能將有助于評估該診斷指南對于ACM 這一復(fù)雜疾病的診斷適用性，以及提高不同亞型ACM 的鑒別準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入從2005 年1 月至2018 年12 月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院進(jìn)行心臟移植的ACM患者60 例，每例患者均通過由心內(nèi)科、心外科、放射影像科以及麻醉科醫(yī)師組成的移植倫理委員會的全面綜合評估，并通過移植心臟病理檢測確診。回顧性收集患者的病史、病程及臨床檢查資料。以ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）[7-8]對本研究中ACM 患者進(jìn)行回顧性診斷（納入ACM 心臟移植患者均得到病理證實(shí)，因此該項(xiàng)未納入得分計(jì)算）：在每個診斷項(xiàng)目（心臟結(jié)構(gòu)及功能、復(fù)極化、去極化、心律失常、家族史）中滿足主要標(biāo)準(zhǔn)計(jì)2 分，滿足次要標(biāo)準(zhǔn)計(jì)1 分，具體主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容見文獻(xiàn)[7]和[8]。上述所有ACM 的診斷由兩名高年資心臟?？漆t(yī)師獨(dú)立完成，如出現(xiàn)診斷不一致情況，則納入第三名臨床專家共同診斷。

1.2 研究方法

阜外分型的構(gòu)建與定義依據(jù)本團(tuán)隊(duì)前期研究的研究成果[9]，其分型的構(gòu)建方法具體如下：首先運(yùn)用國際通用標(biāo)準(zhǔn)對ACM 患者移植心臟進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化病理檢查，運(yùn)用馬松染色評估心肌病理切片的纖維脂肪成分含量及分布，然后基于MATLAB 的圖像分割算法定量分析60 例ACM 移植心臟的病理特征，再基于一致性聚類算法對上述60 例移植心臟中提取的病理特征進(jìn)行無監(jiān)督聚類分析，最后利用平均連鎖法確定將ACM 分為阜外Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型4 種病理亞型最為穩(wěn)健。阜外Ⅰ型：右心室呈現(xiàn)廣泛性透壁脂肪病變特征，左心室僅在側(cè)后壁出現(xiàn)脂肪纖維替代病理改變；阜外Ⅱ型：以右心室局灶性纖維脂肪浸潤病變?yōu)椴±硖卣?；阜外Ⅲ型：呈現(xiàn)出左右心室平行受累的纖維脂肪替代病理特征；阜外Ⅳ型：呈現(xiàn)出典型的左心室受累為主的表現(xiàn)。

進(jìn)一步分析各亞型的基因型、疾病自然史、心臟結(jié)構(gòu)功能以及電生理特征，從而清晰地闡明ACM基因型、臨床表型和病理學(xué)表型之間的關(guān)聯(lián)[9]。比較ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）在不同阜外分型的ACM患者中的整體得分以及各個診斷項(xiàng)目（心臟結(jié)構(gòu)及功能、復(fù)極化、去極化、心律失常、家族史）的診斷得分情況，評估各診斷項(xiàng)目的診斷效能。

本研究遵守世界衛(wèi)生組織《赫爾辛基宣言》及其補(bǔ)充文件的相關(guān)倫理規(guī)定，研究方案已獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有參與人員被詳細(xì)告知，在充分理解項(xiàng)目利弊以后簽署書面知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析，運(yùn)用GraphPad Prism 7 軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)圖表繪制。本文中連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式展示，分類變量采用數(shù)字（百分比）的形式呈現(xiàn)。分類變量組間顯著性分析采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher 精確檢驗(yàn)方法；對于連續(xù)性變量，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)方法。所有統(tǒng)計(jì)中定義P＜0.05 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同阜外分型ACM 患者的臨床信息（表1）

表1 不同阜外分型ACM 患者的臨床信息（）

表1 不同阜外分型ACM 患者的臨床信息（）

注：ACM：致心律失常性心肌病。嚴(yán)重心律失常事件：包括持續(xù)性室性心動過速、心原性猝死、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器放電、心原性暈厥。與阜外Ⅰ型比*P＜0.05；與阜外Ⅱ型比△P＜0.05

項(xiàng)目 阜外Ⅰ型 (n=23) 阜外Ⅱ型 (n=19) 阜外Ⅲ型 (n=12) 阜外Ⅳ型 (n=6)P 值男性[例 (%)] 16 (69.6)7 (36.8)7 (58.3)5 (83.3)0.096體重指數(shù) (kg/m2)21.6±3.75 21.7±3.76 19.3±2.84 12.3±2.36 0.239 ACM 發(fā)病年齡 (歲)24.7±12.6 35.6±8.89* 30.3±11.0 32.2±11.0 0.022移植年齡 (歲)32.6±14.3 43.1±11.1* 35.0±13.5 39.8±10.3 0.043心律失常發(fā)病年齡 (歲)29.1±13.3 33.9±10.4 29.7±15.7 32.67±5.86 0.771嚴(yán)重心律失常事件[例 (%)] 12 (52.2)9 (47.4)5 (41.7)1 (16.7)0.471非持續(xù)性室性心動過速[例 (%)] 17 (73.9)13 (68.4)7 (58.3)4 (66.7)0.827左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm)53.5±12.7 53.2±9.62 60.0±13.0*△ 69.8±8.91*△ 0.011左心室射血分?jǐn)?shù) (%)43.2±14.5 35.0±12.6 24.9±8.94*△ 27.4±9.39* 0.001右心室舒張末期內(nèi)徑 (mm)46.8±12.8 40.3±8.29 30.8±9.25*△ 27.2±5.85*△ ＜0.001右心室射血分?jǐn)?shù) (%)11.4±3.11 19.1±5.44* 19.3±8.50* 34.0±12.1*△ 0.002天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (IU/L)23.3±9.63 27.7±17.1 32.5±15.2 27.3±9.05 0.327丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (IU/L)23.1±10.6 23.0±11.8 33.1±29.2 25.3±8.60 0.345 N 末端B 型利鈉肽原 (ng/L)2996±2491 3101±2187 3535±2684 3429±1867 0.936肌酸激酶同工酶 (ng/ml)13.8±8.97 16.6±10.7 12.7±8.37 13.5±10.4 0.746

不同阜外亞型ACM 患者的性別比例、體重指數(shù)、心律失常發(fā)病年齡、嚴(yán)重心律失常事件發(fā)生率等，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

阜外Ⅲ、Ⅳ型ACM 患者的左心室舒張末期內(nèi)徑明顯高于Ⅰ、Ⅱ型；左心射血分?jǐn)?shù)明顯低于Ⅰ型（P均＜0.05）。阜外Ⅰ型ACM 患者右心室射血分?jǐn)?shù)比其他分型患者更低（P均＜0.05）；且阜外Ⅰ型ACM發(fā)病年齡更早，移植年齡更小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.2 不同阜外分型ACM 患者依據(jù)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）的診斷得分情況（圖1）

圖1 不同阜外分型ACM 患者依據(jù)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）的診斷得分情況

對比不同阜外分型ACM 患者的ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）的得分，發(fā)現(xiàn)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）對于不同ACM 亞型的診斷效能具有明顯異質(zhì)性，與阜外Ⅰ、Ⅱ型比，阜外Ⅲ、Ⅳ型ACM 患者的診斷效能均較低（P均＜0.01）。

2.3 不同阜外分型ACM 患者依據(jù)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）的診斷特征（表2）

表2 不同阜外分型的ACM 患者依據(jù)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）的診斷特征[例/例(%)]

不同阜外分型ACM 患者在復(fù)極化、去極化以及心律失常這三個診斷項(xiàng)目中沒有明顯權(quán)重分布（P均＞0.05）。阜外Ⅰ、Ⅱ型ACM 患者在心臟結(jié)構(gòu)及功能主要標(biāo)準(zhǔn)中得分頻率明顯高于阜外Ⅲ、Ⅳ型患者（P均＜0.05）。阜外Ⅰ、Ⅱ型ACM 患者在家族史診斷項(xiàng)目主要標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)重明顯高于阜外Ⅲ、Ⅳ型患者（P均＜0.05）。

2.4 不同阜外分型ACM 患者的家族遺傳特征

按照是否攜帶橋?；蛲蛔儯ò―SG2、PKP2、DSC、JUP、DSP）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)69.6%的阜外Ⅰ型ACM 患者攜帶相應(yīng)突變，阜外Ⅲ型患者橋粒相關(guān)致病突變比例下降，為25.0%，而阜外Ⅱ、Ⅳ型ACM 患者均不攜帶相應(yīng)突變。是否攜帶橋粒基因突變可有效將阜外Ⅰ型和其他亞型ACM 患者進(jìn)行區(qū)分，特異度91.9%，靈敏度69.6%，陽性預(yù)測率84.2%，陰性預(yù)測率82.9%，P＜0.0001。

3 討論

既往少有臨床研究提示不同基因型的ACM 患者具有臨床表型和風(fēng)險預(yù)后的差異，缺少病理表型與遺傳、臨床特征相關(guān)性的系統(tǒng)性研究。本研究不同阜外分型ACM 患者呈現(xiàn)出顯著差異的遺傳、臨床和影像學(xué)特征。阜外Ⅰ型ACM 患者右心室呈現(xiàn)廣泛性透壁脂肪病變特征，左心室僅在側(cè)后壁出現(xiàn)脂肪纖維替代病理改變，這與既往文獻(xiàn)報道的傳統(tǒng)ACM病理特征類似；值得注意的是該亞型ACM 患者主要攜帶除橋粒斑蛋白以外的橋?；蛲蛔僛11-14]；阜外Ⅱ型ACM 患者以右心室局灶性纖維脂肪浸潤病變?yōu)椴±硖卣?，患者大多?shù)攜帶非橋?；蛲蛔儯ɡ鏛MNA、PLN、DES等）；阜外Ⅲ型呈現(xiàn)出左右心室平行受累的纖維脂肪替代病理特征，該亞型ACM 患者僅25.0%的患者攜帶橋?；蛑虏⊥蛔儯欢吠猗粜蛣t呈現(xiàn)出典型的左心室受累為主的表現(xiàn)，并且這一亞型患者均未攜帶ACM 相關(guān)的基因突變[9]。

本研究通過收集ACM 患者的病史及臨床隨訪資料，發(fā)現(xiàn)阜外Ⅰ型ACM 患者相較于其他分型，其發(fā)病年齡較小，疾病進(jìn)展更為迅速（移植年齡?。?，進(jìn)展到終末期而需要進(jìn)行移植手術(shù)的風(fēng)險更高[9]。這些臨床特征提示我們需要早期識別出阜外Ⅰ型ACM 患者，并進(jìn)行更為嚴(yán)格的臨床管理和治療。

目前對ACM 的診斷仍然需要基于多維標(biāo)準(zhǔn)綜合評估，這使得對于鑒別出不同亞型ACM 從而進(jìn)行針對性精準(zhǔn)臨床管理和治療都存在一定挑戰(zhàn)[15]。Bosman 等[15]發(fā)現(xiàn)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）中各診斷項(xiàng)目對于ACM 患者的診斷權(quán)重及效能不同，其中去/復(fù)極化以及心律失常相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對于ACM 的診斷靈敏度較高，而心臟結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對于ACM 診斷的特異度較高。但是目前尚未見相關(guān)研究探究ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）中各項(xiàng)診斷項(xiàng)目對于鑒別不同ACM 分型患者的效能。本研究發(fā)現(xiàn)目前的ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）對于不同阜外分型ACM患者具有診斷效能異質(zhì)性，特別是對阜外Ⅲ/Ⅳ型的效能低下。這說明目前ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）難以全面適用于具有不同遺傳、臨床和病理特征的各分型ACM 患者。

ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）中“心臟結(jié)構(gòu)及功能”項(xiàng)目對于阜外Ⅰ型患者的診斷比重較高，這可能與右心室結(jié)構(gòu)及功能受損程度相關(guān)，雖然阜外Ⅰ、Ⅱ型患者均呈現(xiàn)以右心室病理改變?yōu)橹鞯牟±硖卣?，但是阜外Ⅱ型以局灶性病理改變?yōu)橹?，僅有阜外Ⅰ型ACM 患者會逐漸進(jìn)展為右心室大面積受累的病理特征。但是值得注意的是本研究納入的均為終末期心臟移植ACM 患者，因此不能證實(shí)在逐漸進(jìn)展的疾病過程中是否也存在此種差異。另外，是否攜帶橋粒基因突變可有效區(qū)分阜外Ⅰ型和其他分型ACM 患者，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)遺傳檢測對于ACM 患者的臨床決策和治療策略選擇具有重要指導(dǎo)意義[16]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)ACM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 年）對于不同阜外分型ACM 患者的診斷效能具有異質(zhì)性。橋粒基因突變篩查有助于鑒別診斷不同阜外分型ACM 患者，有助于臨床決策和指導(dǎo)治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突