李影，王傳合，韓蘇，佟菲，李志超，孫志軍

心力衰竭（心衰）是心血管界的治療難題，《中國心血管病報告2018》顯示心衰現(xiàn)患人數(shù)450 萬，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，相關(guān)住院總費(fèi)用也在快速增加，已成為重大醫(yī)療衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān)[1]。因此，需要不斷優(yōu)化預(yù)后評估指標(biāo)來改善心衰患者的管理。部分研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）升高與心衰患者預(yù)后不良有關(guān)[2-3]，Yan 等[4]提出在老年慢性心衰患者中，NLR 具有與N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）相似的獨(dú)立預(yù)后評估能力。本中心既往研究顯示，血清胱抑素 C 聯(lián)合 NT-proBNP 對心衰患者院內(nèi)死亡風(fēng)險評估較單獨(dú) NT-proBNP 預(yù)測價值更大[5]。但目前尚少有研究將NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合用于評估心衰患者預(yù)后。因此，本研究的目的其一為NLR 與心衰患者預(yù)后的關(guān)系增加更多循證證據(jù)；其二為探究NLR與NT-proBNP 聯(lián)合對心衰患者預(yù)后的評估能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013 年1 月至2018 年12 月住院的7 681 例心衰患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）入院時依據(jù)指南[6]確診為心衰，根據(jù)NYHA 心功能分級，將心功能分為Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重感染；（2）血液病、惡性腫瘤或放、化療患者；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能異常；（4）長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。根據(jù)上述入排標(biāo)準(zhǔn)排除患者249 例，失訪患者166 例，最終納入7 266 例。

1.2 方法

通過查閱病歷搜集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床資料，包括一般情況、既往史、實驗室檢查、超聲心動圖。實驗室檢查均為入院當(dāng)日或次日清晨空腹抽取外周靜脈血測得，其中，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是采用SysmexSN 血細(xì)胞分析儀測得。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為入院后首次通過雙平面Simpson 法測定的超聲心動圖的結(jié)果。

分組：7 266 例患者根據(jù)入院 NLR 分為三組，低值組（＜2.5909）2 396 例、中值組（2.5909～4.3889）2 401 例、高值組（＞4.3889）2 469 例。根據(jù)NTproBNP 三分位法分為三組，低值組（124.50～1 686.00 pg/ml）2 423 例、中值組（1 687.50～5 077.00 pg/ml）2 421 例、高值組（5 084.00～34 411.00 pg/ml）2 422 例。將 NLR 和 NT-proBNP 通過三分位法相互組合成 9 組（分別為：NLR 低值 NT-proBNP 低值組 1 091 例、NLR低值 NT-proBNP 中值組794 例、NLR 低值 NTproBNP 高值組511 例、NLR 中值 NT-proBNP 低 值組799 例、NLR 中值 NT-proBNP 中值組872 例、NLR 中值 NT-proBNP 高值組730 例、NLR 高值NT-proBNP 低值組508 例、NLR 高值 NT-proBNP中值組732 例、NLR 高值 NT-proBNP 高值組1 229例）。

1.3 隨訪

2020 年12 月統(tǒng)一對所有患者進(jìn)行隨訪，終點(diǎn)事件設(shè)為全因死亡及心血管死亡，平均隨訪時間為3.2 年（2～8 年）。隨訪主要采用遼寧省疾病預(yù)防控制中心人口死亡信息登記管理系統(tǒng)調(diào)查患者生存狀況，根據(jù)國際疾病分類（ICD）死亡診斷代碼確定心血管死亡和非心血管死亡。系統(tǒng)中不可查詢生存狀態(tài)的則通過醫(yī)療記錄、患者的醫(yī)生或電話隨訪其親屬獲取。隨訪結(jié)束時死亡患者3 085 例，其中心血管死亡2 191 例。院內(nèi)死亡368 例，其中心血管死亡334 例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0、SAS 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H（K）檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素Cox 回歸分析NLR 對預(yù)后的影響；將NLR 和NT-proBNP 通過三分位法相互組合成9 組，比較分析死亡風(fēng)險比；ROC 曲線對比NLR 聯(lián)合NT-proBNP 與二者獨(dú)立應(yīng)用對預(yù)后的評估價值，并且比較聯(lián)合指標(biāo)對不同射血分?jǐn)?shù)心衰患者預(yù)后的預(yù)測能力。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料比較（表1）

表1 三組患者臨床資料比較[例(%)，]

表1 三組患者臨床資料比較[例(%)，]

注：NLR 低值組：NLR＜2.5909；NLR 中值組：NLR 2.5909～4.3889；NLR 高值組：NLR＞4.3889。NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)。*：用中位數(shù)（P25，P75）表示

項目 NLR 低值組 (n=2 396)NLR 中值組 (n=2 401)NLR 高值組 (n=2 469)F/ χ2/Z P 值年齡 (歲)65.80±13.71 67.84±13.68 70.73±13.25 80.3 ＜0.001男性 1 263 (52.7)1 386 (57.7)1 429 (57.9)17.1 ＜0.001 NYHA 心功能分級 356.9 ＜0.001 II 級 768 (32.1)555 (23.1)303 (12.3)III 級 1 019 (42.5) 1 029 (42.9)1 031 (41.8)IV 級 609 (25.4)817 (34.0)1 135 (46.0)冠心病 1 409 (58.8)1 609 (67.0)1 734 (70.2)74.4 ＜0.001高血壓 1 405 (58.6)1 519 (63.3)1 463 (59.3)12.4 0.002糖尿病 636 (26.5)807 (33.6)866 (35.1)43.6 ＜0.001吸煙 719 (30.0)674 (28.1)714 (28.9)2.0 0.334飲酒 480 (20.0)441 (18.4)374 (15.1)18.6 ＜0.001中性粒細(xì)胞計數(shù) (×109/L)3.71±1.21 4.95±1.59 7.88±3.78 1 837.4 ＜0.001淋巴細(xì)胞計數(shù) (×109/L)2.03±0.74 1.49±0.47 1.01±0.43 2 006.9 ＜0.001血小板計數(shù) (×109/L)192.43±60.50 192.92±70.16 200.55±83.80 10.2 ＜0.001白蛋白 (g/L)0.21±0.06 0.19±0.06 0.17±0.06 233.5 ＜0.001總膽固醇 (mmol/L)4.17±0.72 4.13±0.72 4.12±0.74 2.9 0.059甘油三酯 (mmol/L)1.47±1.11 1.33±0.87 1.24±0.82 36.1 ＜0.001尿素氮 (mmol/L)7.05±2.94 8.11±4.41 10.55±6.74 313.2 ＜0.001血肌酐 (μmol/L)* 76.1 (62.8，93.0)81.2 (66.9，101.9)91.4 (70.5，127.6)336.1 ＜0.001血尿酸 (μmol/L)* 392.0 (311.9，482.0)409.0 (322.9，512.6)434.0 (336.0，551.6)82.7 ＜0.001 NT-proBNP (pg/ml)* 1 977.5 (713.6，4 316.8)2 936.3 (1 212.0，6 025.0) 4 913.5 (2 034.8，10 821.5)629.2 ＜0.001 LVEDV (ml)153.75±58.13 157.87±60.56 156.32±57.14 3.1 0.049 LVESV (ml)80.29±47.33 84.74±50.01 85.38±46.03 6.9 ＜0.001 LVEF (%)50.46±12.15 49.12±12.32 47.65±11.62 30.7 ＜0.001

結(jié)果顯示，隨著NLR 升高（低值組、中值組、高值組），患者年齡越大，心功能越差，男性、冠心病、糖尿病患者比例越高；中性粒細(xì)胞、血小板、尿素氮、血肌酐、血尿酸、NT-proBNP 等水平越高；而淋巴細(xì)胞、白蛋白、甘油三酯等水平越低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001）。

2.2 多因素Cox 回歸分析NLR 對心衰患者預(yù)后的影響（表2）

表2 多因素Cox 回歸分析NLR 對心衰患者預(yù)后的影響

多因素Cox 回歸風(fēng)險模型顯示，NLR 增加，心衰患者預(yù)后不良風(fēng)險增加，全因死亡及心血管死亡風(fēng)險均增加。NLR 每增加1，全因死亡風(fēng)險增加1.8%（HR=1.018，95%CI：1.012～1.024，P＜0.001），心血管死亡風(fēng)險增加1.9%（HR=1.019，95%CI:1.012～1.025，P＜0.001）。NT-proBNP 每升高100 pg/ml，全因死亡及心血管死亡風(fēng)險分別增加0.2%、0.2%。

2.3 評估NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合對心衰患者預(yù)后的預(yù)測價值（圖1、2）

圖1 NLR 和NT-proBNP 聯(lián)合評估全因死亡和心血管死亡的ROC 曲線

圖2 根據(jù)NLR 和NT-proBNP 三分位數(shù)分組評估全因死亡和心血管死亡的相對危險分層＊

通過ROC 曲線評估NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合后對心衰患者預(yù)后的預(yù)測價值：（1）全因死亡分析顯 示，NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合的AUC 為0.717，NT-ProBNP 的AUC 為0.698，NLR 的AUC 為0.659；NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合后優(yōu)于NLR 及NTProBNP（z=12.94，P＜0.001；z=5.56，P＜0.001）。（2）心血管死亡分析顯示，NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合的AUC 為0.710，NT-ProBNP 的AUC 為0.692，NLR的AUC 為0.654；NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合后優(yōu)于NLR 及NT-ProBNP（z=13.15，P＜0.001；z=4.42，P＜0.001）。將NLR 和NT-proBNP 通過三分位法相互組合成9 組，比較分析死亡風(fēng)險比。圖2 顯示，高水平NLR 合并高水平NT-proBNP 患者的全因死亡風(fēng)險是低水平患者的2.85 倍，心血管死亡風(fēng)險是低水平患者的3.13 倍。

2.4 NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合對不同類型心衰患者預(yù)后的評估價值

ROC 曲線顯示，對比單一指標(biāo)，NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合對心衰患者的全因死亡及心血管死亡均有更好的預(yù)測能力。進(jìn)一步分析，將7 266 例患者按照不同心衰類型分為射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（HFrEF，n=1 617）、射血分?jǐn)?shù)中間的心力衰竭（HFmrEF，n=2 041）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF，n=3 608）三個組，分析顯示，二者聯(lián)合對不同射血分?jǐn)?shù)的心衰患者均有良好的預(yù)測價值，并且對HFpEF 患者的預(yù)測價值更大（表3）。

表3 NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合預(yù)測不同類型心衰患者的臨床結(jié)局

3 討論

炎癥在心衰的發(fā)病、疾病進(jìn)展、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后中均具有重要作用[4，7-8]，炎癥介質(zhì)以多種方式參與其病理生理過程[4]。白細(xì)胞計數(shù)及其亞型是心血管疾病中炎癥的經(jīng)典標(biāo)志物[9]，中性粒細(xì)胞增多與心衰發(fā)生率增高相關(guān)[10]，與心衰嚴(yán)重程度和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[11]。淋巴細(xì)胞減少被認(rèn)為是心衰患者炎癥和嚴(yán)重程度的另一標(biāo)志，它與心功能更差及較低的生存率相關(guān)[12]，是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。NLR 是基于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的復(fù)合炎癥標(biāo)志物，有報道稱NLR 升高是心衰患者全因死亡和心血管病的獨(dú)立預(yù)測因子[14-15]，與慢性心衰患者死亡率或心臟移植風(fēng)險增加相關(guān)[16]。雖然中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)均與心衰患者預(yù)后相關(guān)，但Curran 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，NLR 似乎比單純的中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計數(shù)具有更好的預(yù)測價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)。表現(xiàn)為NLR 越高，NYHA 心功能分級越高、NT-proBNP越高、LVEF 越低，這與既往研究結(jié)果一致[3，17]。Wasilewski 等[17]的研究還顯示，NLR 升高與高齡、男性、肌酐、尿素氮、尿酸升高、血鈉、白蛋白、總蛋白和血紅蛋白降低相關(guān)，本研究也得出了相似的結(jié)論。此外，本研究還顯示，合并冠心病、糖尿病等合并癥的患者，NLR 更高。在眾多研究中，NLR 增加是心衰患者預(yù)后不良的一個獨(dú)立預(yù)測因子。其中，心衰涵蓋了急性和慢性[9，18-19]、不同射血分?jǐn)?shù)[2]、門診和住院[2]、從穩(wěn)定期到終末期、從器械植入到心臟移植的不同亞型[3，16]，預(yù)后則包含短期預(yù)后（院內(nèi)死亡）及長期預(yù)后[9]，包含全因死亡[3]、心原性死亡、因心衰再住院等[19]。本研究Cox 回歸分析顯示，隨著NLR 增加，心衰患者全因死亡及心血管病死亡風(fēng)險增加，該結(jié)論與既往研究結(jié)論相符。Curran 等[2]研究發(fā)現(xiàn)住院患者的NLR高于門診患者，這表明炎癥可能在心衰失代償中起作用。NLR 升高與心衰預(yù)后不良相關(guān)的機(jī)制可能為：（1）中性粒細(xì)胞作為非特異性炎癥的標(biāo)記物，釋放促炎細(xì)胞因子，可直接損害心臟功能[4，20]。（2）淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)途徑的標(biāo)記物，與生理應(yīng)激有關(guān)[4，21]。炎癥刺激淋巴細(xì)胞減少，使淋巴細(xì)胞增值、分化、凋亡減少，抑制神經(jīng)體液激活[22]。嚴(yán)重充血或急性失代償引起的細(xì)胞因子的全身釋放可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡。（3）NLR 升高可能反映交感神經(jīng)興奮，而后者可導(dǎo)致心衰惡化[23]。

目前，利鈉肽（BNP）及NT-proBNP 是公認(rèn)的心衰預(yù)后最有效的預(yù)測因子，且與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]。然而，NT-proBNP 也存在一些問題，其檢測結(jié)果容易受到感染、腎功能、腦血管病等因素影響。與NT-proBNP 相比，NLR 是廉價的，檢測過程中變異性小。因此，二者聯(lián)合或許能改善兩個單獨(dú)指標(biāo)的預(yù)測價值。本研究發(fā)現(xiàn)，高水平NLR 合并高水平NT-proBNP 患者的全因死亡風(fēng)險是低水平患者的2.85 倍，心血管死亡風(fēng)險是低水平患者的3.13倍。進(jìn)一步分析顯示，NLR 與NT-proBNP 聯(lián)合對不同射血分?jǐn)?shù)的心衰患者均有較好的預(yù)測價值，并且對HFpEF 患者的預(yù)測價值更大。Curran 等[2]發(fā)現(xiàn)NLR 增加與新發(fā)或惡化的HFrEF 和HFpEF 患者的臨床結(jié)局顯著相關(guān)。另有研究顯示，與HFrEF 患者相比，HFpEF 患者隨著NLR 的增加，住院和出院后3 年死亡率更差[9]。上述研究均與我們的研究結(jié)果類似。

NLR 升高有助于識別高危心衰患者，而且，NLR 是一種廉價、臨床常見且易獲得的檢測項目，因此，可能更具優(yōu)勢，更容易在臨床中推廣。研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者住院6 個月后NLR 下降者，預(yù)后改善[2]；左西孟旦治療后NLR 下降是急性失代償性心衰患者住院死亡率下降的獨(dú)立預(yù)測因子[24]。未來需要開展隨機(jī)對照試驗（RCT）研究，以明確NLR 是否可用于評估心衰治療效果。本研究有一定局限性：首先，這是一項單中心、回顧性研究。其次，僅在基線時記錄了NLR，在隨訪期間沒有系統(tǒng)記錄。第三，中性粒細(xì)胞可能受到急性臨床事件的影響，如急性心肌梗死、急性心肌炎等，但我們并沒有排除上述因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突