張旭 王莉梅 范冀緩

更年期功能性子宮出血是更年期女性不規(guī)律陰道出血的一種現(xiàn)象，由于在女性進(jìn)入更年期以后，卵巢功能逐漸減退，無法生成成熟卵泡，從而導(dǎo)致出血。臨床表現(xiàn)為不規(guī)則或無周期的陰道流血。其臨床治療的原則和方法包括給予止血，調(diào)整月經(jīng)或誘導(dǎo)閉經(jīng)等，這其中，可能包括對患者施行刮宮甚至子宮切除等手術(shù)治療，然而刮宮治療雖然對止血有效，但極易導(dǎo)致子宮出血的反復(fù)發(fā)作，并最終可能將以子宮切除為代價(jià)。上述治療將會(huì)由于對患者造成較大的創(chuàng)傷，從而嚴(yán)重影響到女性患者的生命質(zhì)量，給患者帶來較大負(fù)擔(dān)，因此需要探索相對更適宜并且對患者更安全的治療方案。米非司酮治療更年期功能失調(diào)性子宮出血療效較為顯著，其能增加子宮內(nèi)膜孕激素受體水平，從而產(chǎn)生較好療效，而婦科止血靈片具有補(bǔ)腎斂陰、固沖止血的功效，其治療更年期功能失調(diào)性子宮出血也具備較好的療效，近年來兩藥在婦科陰道出血中的療效較為確切[1-2]，預(yù)計(jì)兩者聯(lián)合將產(chǎn)生更佳的協(xié)同效果。本研究擬在較大樣本量的基礎(chǔ)上，對國內(nèi)外已報(bào)道的婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血臨床效果及安全性做以評價(jià)分析，為更年期功能性子宮的治療提供參考依據(jù)。

1 納入的文獻(xiàn)與研究方法

1.1 研究對象及文獻(xiàn)檢索策略

應(yīng)用檢索詞“Fuke Zhixue Ling Tablets”“Fuke Zhixue Ling”“Mifepristone”“Climacteric functional uterine bleeding”“婦科止血靈片”“米非司酮”“更年期功能性子宮出血”檢索1989—2020年國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床療效的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。下載原文并閱讀全文，從文中提取數(shù)據(jù)資料并做統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入文獻(xiàn)需采用隨機(jī)對照法設(shè)計(jì)其臨床研究方案；（2）納入研究中的患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》中更年期功血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）組間數(shù)據(jù)資料具有可比性；（4）治療組以婦科養(yǎng)榮膠囊口服同時(shí)聯(lián)合炔諾酮為主要干預(yù)措施，治療的療程為14 d；（5）療效標(biāo)準(zhǔn)參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT研究；（2）非治療性臨床研究；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究；（4）綜述類文章；（5）臨床診療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；（6）臨床個(gè)案報(bào)道。

1.4 文獻(xiàn)評價(jià)方法

由2名研究人員對文獻(xiàn)全文進(jìn)行評估和數(shù)據(jù)提取，并采用Jadad評分法評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，出現(xiàn)分歧時(shí)由第三方裁決。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

主要包括療效數(shù)據(jù)、完全止血時(shí)間、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用藥安全風(fēng)險(xiǎn)（不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman 5.1對整理的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比（odds ratio，OR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）并計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%且P＞0.05時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析。I2≥50%且P≤0.05時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評價(jià)

基于上述數(shù)據(jù)庫的檢索，共得到22篇RCT研究文獻(xiàn)，將5篇[1-5]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載原文并對其中的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Jadad 7分評分法評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，所得文獻(xiàn)均屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究中的患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中功能失調(diào)性子宮出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)研究中的患者排除以下情況：（1）入組前接受過激素類藥物治療；（2）患者合并重要臟器功能損害；（3）患者本身合并有其他可引起出血的疾?。唬?）對于婦科止血靈或米非司酮過敏者；（5）凝血功能障礙患者。納入試驗(yàn)對照組采用米非司酮10 mg，1次/d，1個(gè)月后，采用5 mg，1次/d，應(yīng)用兩個(gè)月；或采用12.5 mg，1次/d，共應(yīng)用3個(gè)月。治療組加用婦科止血靈片每日5片，3次/d。組間資料均衡并具有可比性。

2.2 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效比較的Meta分析結(jié)果

2.2.1 更年期功能性子宮出血療效比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項(xiàng)研究均報(bào)告了更年期功能性子宮出血療效比較的計(jì)數(shù)結(jié)果，對其計(jì)數(shù)結(jié)果作Meta分析，其結(jié)果見圖1。從圖1中可見，納入的這5項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，5項(xiàng)研究的合并效應(yīng)量OR為4.02（95%CI為2.09～7.73）。顯著性檢驗(yàn)Z=4.18，P＜0.000 1，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血的臨床療效優(yōu)于對照組。

圖1 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血療效的Meta分析森林圖

2.2.2 促黃體生成素比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項(xiàng)研究報(bào)道了促黃體生成素水平計(jì)量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖2。這5項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-1.90（95%CI為-2.35～-1.46）。顯著性檢驗(yàn)Z=8.36，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后促黃體生成素水平顯著短于對照組。

圖2 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血促黃體生成素水平的Meta分析森林圖

2.2.3 卵泡刺激素水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的這5項(xiàng)研究報(bào)道了卵泡刺激素水平計(jì)量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖3。5項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-4.52（95%CI為-7.19～-1.85）。顯著性檢驗(yàn)Z=3.32，P=0.000 9，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后卵泡刺激素水平顯著低于對照組。

圖3 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血卵泡刺激素水平的Meta分析森林圖

2.2.4 雌二醇水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的5篇研究中，有2項(xiàng)報(bào)道了患者雌二醇水平計(jì)量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖4。研究結(jié)果顯示，這2項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，其WMD的合并值為-87.91（95%CI為-88.78～-87.03）。顯著性檢驗(yàn)Z=197.03，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后雌二醇水平顯著低于對照組。

圖4 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血雌二醇水平的Meta分析森林圖

2.2.5 孕酮水平比較的Meta分析結(jié)果 納入的5項(xiàng)研究報(bào)道了孕酮水平計(jì)量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示，這5項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有異質(zhì)性，因此合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，WMD的合并值為-3.97（95%CI為-5.17～-2.77）。顯著性檢驗(yàn)Z=6.47，P＜0.000 01，故可認(rèn)為婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療后孕酮水平顯著低于對照組。

圖5 婦科止血靈片聯(lián)合米非司酮治療更年期功能性子宮出血孕酮水平的Meta分析森林圖

2.3 用藥安全風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果

納入的5項(xiàng)研究中有4項(xiàng)報(bào)道了藥品不良反應(yīng)計(jì)量數(shù)據(jù)比較，對此作Meta分析，結(jié)果見圖6。這4項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同質(zhì)性，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，這4項(xiàng)研究的合并效應(yīng)量OR為0.89（95%CI為0.46～1.73）。顯著性檢驗(yàn)Z=0.34，P=0.74＞0.05，故可認(rèn)為婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)與對照組無明顯差異。

圖6 婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.4 文獻(xiàn)偏倚監(jiān)測

該Meta比較分析的漏斗圖結(jié)果見圖7，由圖7可見，該漏斗圖的左右基本對稱，且呈現(xiàn)漏斗形，提示婦科養(yǎng)榮膠囊聯(lián)合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在發(fā)表偏倚的可能性不大。

圖7 漏斗圖

3 討論

更年期功能性子宮出血是指圍絕經(jīng)期婦女神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能失調(diào)造成子宮異常出血的癥狀[6-13]。米非司酮通過與孕激素競爭結(jié)合子宮內(nèi)膜的孕激素受體，從而減少孕激素對子宮內(nèi)膜的影響，促使促黃體生成素、卵泡刺激素、孕酮等激素水平下降，可用于更年期功能性子宮出血及圍絕經(jīng)期異常子宮出血[14-16]。但其單獨(dú)應(yīng)用于更年期功能性子宮出血療效欠佳。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，更年期功能性子宮出血是由于氣虛血虧以及氣不攝血而導(dǎo)致的血液瘀滯或（和）外流[17]，補(bǔ)氣止血為主要的治療原則。婦科止血靈片組方包括熟地黃、五味子、杜仲（炭）、續(xù)斷、白芍、山藥、牡蠣、海螵蛸、地榆、蒲黃（炭）、槲寄生11味中藥，其功效為補(bǔ)腎斂陰、固沖止血，且能通過對凝血機(jī)制的影響，減少經(jīng)量并同時(shí)縮短月經(jīng)期，其對腔鏡內(nèi)膜息肉刮除術(shù)后陰道流血[18]及防治藥物流產(chǎn)后陰道流血療效確切[19]。Meta分析的結(jié)果顯示，其應(yīng)用于更年期功能性子宮出血療效確切，其在促使促黃體生成素、卵泡刺激素、孕酮、雌二醇等激素水平下降方面明顯優(yōu)于對照組，該聯(lián)合治療方案治療更年期功能性子宮出血的療效較好。

研究結(jié)果同時(shí)顯示，納入的研究中，治療組及對照組均出現(xiàn)了胃部不適等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，此外，還包括皮疹和感染等不良反應(yīng)，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率相對更低，但其相比對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但婦科止血靈片及米非司酮的說明書中均未明確提及胃部不適、皮疹及感染的不良反應(yīng)，因此在聯(lián)合治療過程中，仍需加強(qiáng)用藥安全風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測。