歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（2017年7月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

（續(xù)前）

8 FIH和早期CT的計(jì)劃和實(shí)施

8.1 一般考慮

試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)能充分利用從研究中獲得的信息，在不會納入過多的受試者的同時，確保受試者的安全?？傮w研究設(shè)計(jì)應(yīng)證明每個研究部分是合理的，還要充分考慮每個研究將提供的數(shù)據(jù)和可用于綜合評估的時間。不可為了獲取數(shù)據(jù)的速度或一些流程上的原因而忽視安全性的考慮。

降低風(fēng)險(xiǎn)的舉措應(yīng)與其不確定性和潛在風(fēng)險(xiǎn)相匹配。設(shè)計(jì)研究時的關(guān)鍵要素包括：

1）研究人群的選擇（參考第8.2.3部分）。

2）首劑/起始劑量、最大劑量、最大暴露量、最大治療時間（參考第7部分）。

3）給藥方式、頻率。

4）半衰期（PK/PD）、洗脫期（同一患者參加多個隊(duì)列）、多劑量給藥的蓄積。

5）每個隊(duì)列中受試者人數(shù)。

6）同一隊(duì)列中受試者的給藥順序和間隔時間。

7）劑量遞增的增量。

8）過渡到下一個隊(duì)列或下一部分研究的標(biāo)準(zhǔn)。

9）停止研究的標(biāo)準(zhǔn)。

10）須監(jiān)測的安全性（和/或有效性）參數(shù)、監(jiān)測的程度。

11）研究中心（參考第8.4部分）。

12）采用安慰劑。

建議在適當(dāng)可行的情況下加入PD的測量，以促進(jìn)與非臨床經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)系并能支持劑量遞增的決策。

8.2 方案

8.2.1 總體設(shè)計(jì)

CT方案是核心文件，是在開始任何項(xiàng)目前最先起草的文件。方案應(yīng)準(zhǔn)確地描述試驗(yàn)中要進(jìn)行的操作以及關(guān)鍵決策的原理，以便注冊評估時的詳細(xì)審查。

鼓勵以圖形的方式展現(xiàn)試驗(yàn)方案整體的時間計(jì)劃，實(shí)時地顯示出允許滾動審評（rolling review）的時間間隔、所有審查的時間點(diǎn)以及重要決策的時間點(diǎn)，同時突出顯示2個隊(duì)列或研究部分交接的時間段。

每個隊(duì)列規(guī)模的詳細(xì)信息，包括多少受試者接受的是活性IMP治療，多少受試者接受的是安慰劑，也應(yīng)當(dāng)說明。

8.2.2 綜合方案（integrated protocol）

使用綜合方案進(jìn)行FIH/早期CT意味著在進(jìn)入下一部分研究之前，須在有限的時間內(nèi)對前幾部分研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整合并納入評估（參考第8.3部分）。

所有的研究部分，以及從一個研究部分到另一部分過渡的標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)在綜合方案中預(yù)先設(shè)定好，并且應(yīng)根據(jù)可獲得的信息和相關(guān)的不確定性進(jìn)行可能的修訂。當(dāng)不能在所有研究部分中都預(yù)先確定好劑量時，應(yīng)在方案中建立劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)整合先前研究的數(shù)據(jù)。還應(yīng)考慮根據(jù)新產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)對計(jì)劃的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行審核、調(diào)整。

任何在預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)之外的改變都應(yīng)通過實(shí)質(zhì)性變更來生效。

考慮到不同研究部分時間的先后順序，可采納如下建議：

1）SAD和MAD研究部分的重疊是可接受的。但是，任何重疊都應(yīng)有科學(xué)依據(jù)支持，并在開始MAD部分之前，對既往已獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行審閱（參考第7.6部分）。

2）其他單劑量研究（例如食物影響）可以與SAD部分同時進(jìn)行，只要選擇的劑量和預(yù)期的暴露水平等于或低于之前SAD隊(duì)列中達(dá)到的水平，同時，沒有達(dá)到停止劑量遞增的標(biāo)準(zhǔn)即可。

3）其他多劑量給藥的研究（例如藥物間相互作用）一般不與早期SAD或MAD部分重合。這些研究應(yīng)在所有SAD、MAD相關(guān)數(shù)據(jù)的審核后才能開展。若不按此進(jìn)行，應(yīng)在方案中說明。

8.2.3 受試者的選擇

在對健康受試者或患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的選擇時，應(yīng)考慮特定臨床因素包括：

1）預(yù)測的毒性/相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是否可以支持選擇健康受試者。

2）靶點(diǎn)在健康人群和患者人群中的分布。

3）患者人群中PK、PD或安全性差異可能更大。

4）目標(biāo)患者人群與健康人群中潛在的差異。

5）與受試者生活方式可能產(chǎn)生的相互作用，例如吸煙、飲酒、藥物等。

6）可能使用的其他藥物所帶來的不良反應(yīng)和/或?qū)Y(jié)果的干擾等。

7）患者人群是否可能從其他產(chǎn)品或干預(yù)措施中獲得更大的收益。

8）預(yù)測IMP的治療窗。

9）與特殊人群相關(guān)的因素，包括年齡、性別、種族和基因型等。

涉及健康受試者的試驗(yàn)的主要納入與排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮合適的生命體征（包括心電圖）、實(shí)驗(yàn)室檢查值和臨床評估均在正常范圍內(nèi)。超出正常值范圍如果能夠合理解釋也是可接受的。

8.2.4 受試者的評估和干預(yù)

應(yīng)根據(jù)已知的藥理學(xué)和非臨床安全性信息，預(yù)先設(shè)定好須要定期進(jìn)行的安全性評估、其時間安排以及任何其他監(jiān)測措施或干預(yù)措施（例如放射檢查或PD評估），并權(quán)衡IMP的不確定性進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。還應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的安全性監(jiān)測（例如生命體征、ECG、呼吸系統(tǒng)體征和癥狀、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)評估、體格檢查和問診），用以檢測與IMP已知特性無關(guān)的潛在非預(yù)期不良反應(yīng)。多次進(jìn)行安全性評估并及時地將現(xiàn)有信息與新產(chǎn)生的信息的快速整理總結(jié)，對于識別早期CT中產(chǎn)生的毒性至關(guān)重要。

研究方案中應(yīng)提供安全性評估的確切方法及時間安排。任何省略常規(guī)評估的建議都應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。新產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)還可用于支持修改安全性評估的時間和頻率，只要是在研究方案范圍內(nèi)或是通過方案實(shí)質(zhì)性的變更。

受試者的隨訪時間應(yīng)在方案中指明（例如對于可能滯后的不良反應(yīng)）。申辦方應(yīng)說明如何延長安全監(jiān)測的訪視期，直到指標(biāo)恢復(fù)到相應(yīng)人群的正常范圍或基線。還應(yīng)考慮擴(kuò)大安全監(jiān)測的范圍，例如當(dāng)作用機(jī)制涉及酶抑制或激活時（應(yīng)持續(xù)監(jiān)測直到酶活性恢復(fù)到基線或可接受的基線百分比），或者觀察到了IMP延長的與靶點(diǎn)抑制持續(xù)時間或PK特征無關(guān)的PD效應(yīng)。

8.2.5 對于所有隊(duì)列的一般考慮

每個隊(duì)列的受試者人數(shù)取決于PK、PD數(shù)據(jù)的可變性以及研究目的。

研究涉及的隊(duì)列數(shù)可以進(jìn)行靈活調(diào)整，但是對于要增加的隊(duì)列，必須提前在方案中說明并提供基本原理。

如果滿足任何一條停止劑量遞增的標(biāo)準(zhǔn)（參考第8.2.10部分），那么這一隊(duì)列的重復(fù)試驗(yàn)是不被接受的。如果方案中允許重復(fù)，則僅可接受較低或中等劑量水平，并須明確指出這一點(diǎn)。

多隊(duì)列中若要納入同一受試者（例如作為替代隊(duì)列給藥方案的一部分）是可以的，但是在方案中應(yīng)科學(xué)地證明其合理性。同一受試者，必須只有在方案中規(guī)定適當(dāng)?shù)南疵撈诤?，并且未達(dá)到任何退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，才有可能被重新納入更高劑量的隊(duì)列。

8.2.6 同一隊(duì)列受試者中采取的預(yù)防措施

在任何一個隊(duì)列，設(shè)計(jì)單個受試者接受單劑量的活性IMP被認(rèn)為是合適的（通常稱為前哨給藥）。是否采用這種方法具有一定的靈活性，但應(yīng)在考慮風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，對任何不使用此策略的決定應(yīng)提供明確的科學(xué)依據(jù)。

當(dāng)研究涉及使用安慰劑時，在該組其余受試者給藥前，應(yīng)允許同時給一個受試者活性藥和另一個受試者安慰劑。這種方法適用于所有單次和多次給藥的隊(duì)列，它可以減少一個隊(duì)列所有受試者同時暴露后可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。這種前哨給藥的方法可能在研究設(shè)計(jì)的后期開始或是繼續(xù)被使用，例如：在劑量反應(yīng)曲線的陡峭部分，接近目標(biāo)飽和度水平或方案中定義的最大臨床暴露水平時（參考第7.5和8.2.9部分）；非線性PK或出現(xiàn)新的臨床體征時；或新出現(xiàn)了不符合停止標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀或不良事件時。

在對這些隊(duì)列中的第一個受試者和該隊(duì)列中的其余受試者進(jìn)行治療之間應(yīng)該有足夠的時間，用以觀察是否有任何反應(yīng)和不良事件。觀察間隔的持續(xù)時間將取決于PK和PD特征以及與產(chǎn)品相關(guān)的不確定性水平（參考第4部分）。在觀察期結(jié)束時，應(yīng)在隊(duì)列中的其他受試者服藥之前，對前哨受試者的所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行定義明確的審查，并制定劑量停止規(guī)則，以防止發(fā)生在滿足任何停藥規(guī)則時進(jìn)一步服藥的情況（參考第8.2.10部分）。

8.2.7 不同隊(duì)列和研究部分間采取的預(yù)防措施

下一個隊(duì)列的給藥時間，應(yīng)發(fā)生在前一個隊(duì)列的受試者給藥結(jié)束并且PK、PD和安全性數(shù)據(jù)根據(jù)方案進(jìn)行審查后，還應(yīng)考慮以累積的方式審閱所有先前隊(duì)列的研究數(shù)據(jù)。隨后，可以考慮在劑量遞增決策時間點(diǎn)之后可能出現(xiàn)的新的安全性問題（例如，最低安全性數(shù)據(jù)要求設(shè)置為每個受試者給藥后48 h，但是對于嚴(yán)重不良事件則為給藥后7 d）。

盡管安全性數(shù)據(jù)不可以有延遲，但是在某些情況下，是可以缺少PD信息或減少PK數(shù)據(jù)集的。

應(yīng)在需要的情況下實(shí)時、相應(yīng)地調(diào)整計(jì)劃劑量。此外，審查應(yīng)考慮是否需要對方案其他部分進(jìn)行修改，以確保受試者持續(xù)的安全性，例如安全性監(jiān)測的參數(shù)、時間安排或隨訪時間的長短。在PK、PK/PD模型提供參考價(jià)值有限的情況下，劑量遞增方案和進(jìn)一步研究部分的開展須更加謹(jǐn)慎（例如，考慮采用更緩慢的劑量遞增過程）。一些非預(yù)期的反應(yīng)可能會需要調(diào)整劑量遞增方案。

兩個隊(duì)列間的時間間隔應(yīng)在方案中說明。產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)時，可靈活調(diào)整比方案規(guī)定更長的審查時間，但是若要縮短劑量遞增的審查時間，則應(yīng)對方案進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的變更。

在進(jìn)行SAD或其他部分的試驗(yàn)之后（或與之重疊），開始進(jìn)一步的試驗(yàn)部分之前，應(yīng)從先前已完成的試驗(yàn)中獲取足夠的信息，以確保選定劑量/暴露量的安全性。

8.2.8 有關(guān)決策的數(shù)據(jù)審查

符合方案中預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)并支持劑量遞增或新研究部分的數(shù)據(jù)十分關(guān)鍵，應(yīng)在方案中進(jìn)行描述。

方案中提到的時間安排和數(shù)據(jù)應(yīng)反映出IMP的不確定性、人群和干預(yù)措施等。除了這些預(yù)先設(shè)定的信息外，還應(yīng)考慮對決定之前所產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。

以下列舉了數(shù)據(jù)審查最低的標(biāo)準(zhǔn)：

應(yīng)在方案中定義“可評估”的受試者，即做出決定之前完成所有計(jì)劃訪視的受試者。當(dāng)考慮到并非隊(duì)列中的所有受試者都可以滿足“可評估”的定義時，方案應(yīng)明確定義須要審查的最小可評估受試者數(shù)目。此數(shù)量應(yīng)足以支持?jǐn)?shù)據(jù)審查和可靠的決策。如果至少發(fā)生了1次給藥（IMP/安慰劑），則由于任何原因而終止的受試者也應(yīng)納入數(shù)據(jù)審查的相關(guān)部分。

在給定的劑量組中，應(yīng)按照方案中的計(jì)劃完成數(shù)據(jù)收集，以進(jìn)行下一個劑量組。

8.2.9 終止標(biāo)準(zhǔn)

方案中應(yīng)明確定義導(dǎo)致立即停止給藥的終止標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)進(jìn)一步規(guī)定停止給藥是指最后的終點(diǎn)還是暫時停止。如果審查得出的結(jié)論完全在相關(guān)停止標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)定條件之內(nèi)，那么無須進(jìn)行方案實(shí)質(zhì)性變更，試驗(yàn)也可以重新啟動。

任何提交的實(shí)質(zhì)性變更均應(yīng)包括建議的劑量和繼續(xù)試驗(yàn)的理由，以及對方案進(jìn)行任何調(diào)整的細(xì)節(jié)，包括額外的安全性監(jiān)測（如適用）。

終止標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在如下情況明確定義：

1）試驗(yàn)層面停止給藥并終止試驗(yàn)。

2）個體受試者在試驗(yàn)任何時間停止給藥。

3）某一隊(duì)列內(nèi)的終止：

①當(dāng)受試者在同一隊(duì)列內(nèi)交叉給藥。

②多次給藥過程中。

4）進(jìn)行到試驗(yàn)的下一部分。

5）需要進(jìn)行劑量遞增時。

可以在上述不同的時間點(diǎn)分別說明不同的規(guī)則，或者在多個部分使用相同的標(biāo)準(zhǔn)。例如，停止劑量遞增的規(guī)則可能與隊(duì)列內(nèi)或個體受試者的終止規(guī)則相同。綜合方案應(yīng)明確概述滿足終止規(guī)則的情況的決策點(diǎn)和標(biāo)準(zhǔn)。

健康受試者的終止標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括但不局限于：

1）在1例受試者上發(fā)生“嚴(yán)重”不良反應(yīng)（即發(fā)生至少可能是與IMP給藥有關(guān)的嚴(yán)重不良事件）。關(guān)于不良事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重性及嚴(yán)重程度等定義，請參考ICH指導(dǎo)原則E2A：《臨床安全性數(shù)據(jù)管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》。

2）在同一個隊(duì)列發(fā)生2例同一器官系統(tǒng)或不同器官系統(tǒng)的“重度”非嚴(yán)重不良反應(yīng)（即至少可能是與IMP給藥有關(guān)的重度非嚴(yán)重不良事件）。

應(yīng)考慮對終止標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行持續(xù)性審查，審查內(nèi)容包括盲態(tài)或非盲態(tài)下的中度非嚴(yán)重不良反應(yīng)（即至少可能與IMP給藥有關(guān)的中度不良事件）、其與PD效應(yīng)的關(guān)系、發(fā)生這些不良反應(yīng)的受試者數(shù)、同一受試者中發(fā)生多個不良反應(yīng)，以及同一類別下（機(jī)制同類和/或化學(xué)結(jié)構(gòu)同類）其他IMP確定的潛在安全信號。還應(yīng)該考慮基線測量值的變化，而不僅僅是基于健康受試者的正常值上限或下限。

通常劑量終止標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括最大臨床暴露量（Cmax或AUC，參考第7.5部分）。在審查與該標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)時，應(yīng)考慮在隊(duì)列中單個受試者觀察到的最大暴露量，而不是平均的暴露量。

8.2.10 不良事件、不良反應(yīng)的監(jiān)測和溝通

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)提供監(jiān)測不良事件或不良反應(yīng)的具體計(jì)劃。研究藥物的作用方式、非臨床毒性研究中的發(fā)現(xiàn)以及任何預(yù)期的反應(yīng)都應(yīng)確定為可能的不良反應(yīng)。應(yīng)培訓(xùn)所有臨床人員識別和應(yīng)對處理這些或其他的不良事件、不良反應(yīng)。在相關(guān)情況下，應(yīng)始終保證能夠快速獲得治療分配代碼。因此，在任何雙盲研究設(shè)計(jì)中，方案中都必須有明確的破盲規(guī)程以備不時之需。

方案中應(yīng)適當(dāng)描述潛在風(fēng)險(xiǎn)/不良反應(yīng)的治療策略。這應(yīng)包括何處可以提供特定解毒劑以及獲得支持急救設(shè)施和經(jīng)驗(yàn)豐富訓(xùn)練有素的醫(yī)務(wù)人員的方式。

方案中應(yīng)提供監(jiān)測期設(shè)置的原理，以及研究中心內(nèi)或外（如果認(rèn)為合適的話）的監(jiān)測性質(zhì)。

在方案中非常重要的是要計(jì)劃好如何保證各研究中心、研究者、受試者和申辦方之間對嚴(yán)重不良事件（serious adverse event, SAE）、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（suspected unexpected serious adverse reactions, SUSARs）或嚴(yán)重的安全性相關(guān)的方案偏離進(jìn)行迅速地溝通。在多中心試驗(yàn)中，明確定義安全數(shù)據(jù)的傳達(dá)過程以及申辦方與所有研究中心、研究者和受試者之間快速實(shí)施糾正或預(yù)防措施的過程尤為重要。

申辦方應(yīng)確保在試驗(yàn)開始前準(zhǔn)備好SUSAR的快速報(bào)告流程，包括報(bào)告給研究者、參與單位所在地方監(jiān)管機(jī)構(gòu)、倫理委員會和EudraVigilance系統(tǒng)。

當(dāng)發(fā)生例如重度或嚴(yán)重不良反應(yīng)等安全事件時，申辦方應(yīng)至少在下次計(jì)劃給藥前盡快通知所有參與的研究中心的研究者和受試者。任何健康受試者發(fā)生的SUSAR同樣也應(yīng)當(dāng)及時報(bào)告給相關(guān)的參與單位所在地方監(jiān)管機(jī)構(gòu)，不應(yīng)無故拖延。

8.3 申辦方和研究者職責(zé)

方案中應(yīng)明確定義申辦方和研究者（以及任何其他專家或研究人員）在決策中的職責(zé)，還應(yīng)明確緊急情況下破盲相關(guān)的人員職責(zé)。如果受試者須立即接受緊急治療，研究者也可在不通知監(jiān)查員或申辦方情況下自行決定緊急破盲，并且應(yīng)對此進(jìn)行記錄。

方案中應(yīng)明確任何決策小組的成員組成或安全審查委員會的成員組成。其他細(xì)節(jié)還應(yīng)包括小組的確切職權(quán)范圍，委員會中所有成員的角色及其與申辦方的關(guān)系。應(yīng)考慮包括（至少）在研究之外的獨(dú)立的專家。任何決策者或安全審查小組必須有書面聲明和結(jié)論，然后才能按照方案在規(guī)定的時間進(jìn)行試驗(yàn)。這包括對所審查數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)質(zhì)量控制檢查的記錄文件。

8.4 研究中心的設(shè)施和人員

FIH/早期CT應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床中心中開展，并由經(jīng)過培訓(xùn)的研究者和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行，他們應(yīng)具有適當(dāng)?shù)脑缙陔A段試驗(yàn)的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)。培訓(xùn)應(yīng)包括相關(guān)的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的培訓(xùn)。此外，他們還應(yīng)該了解IMP的具體特點(diǎn)及其靶點(diǎn)和作用方式。

FIH/早期CT應(yīng)在受控條件（如住院護(hù)理）下進(jìn)行，在用藥期間和用藥后可按方案要求對研究受試者進(jìn)行密切監(jiān)督。各部門應(yīng)能立即獲得設(shè)備和適當(dāng)?shù)娜藛T，以便在緊急情況下?lián)尵仁茉囌撸ㄈ缧呐K緊急情況、過敏反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征、抽搐、低血壓），并隨時提供重癥監(jiān)護(hù)室和其他醫(yī)院設(shè)施。臨床研究病房和其附近的重癥監(jiān)護(hù)室之間應(yīng)建立關(guān)于各自在轉(zhuǎn)移和護(hù)理病人方面的程序。一個IMP的所有FIH/早期CT最好在單個研究中心進(jìn)行（以便于獲得集體經(jīng)驗(yàn)）。如果必須在多個研究中心中開展，例如在病人的研究中往往需要多個研究中心共同篩選患者，則研究方案中應(yīng)包括適當(dāng)?shù)拇胧詼p少使用多個研究中心可能產(chǎn)生的任何額外風(fēng)險(xiǎn)。

（續(xù)完）