王瑞平 李斌

（上海市皮膚病醫(yī)院臨床研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心 上海 200443）

臨床醫(yī)學(xué)研究尤其是在病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究設(shè)計(jì)中，研究者在評(píng)估“暴露與結(jié)局”的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度時(shí)，往往須要控制其他因素的影響，進(jìn)而得到“暴露與結(jié)局”的真實(shí)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。影響臨床研究“暴露與結(jié)局”評(píng)估的因素主要有兩大類，一類是包括混雜偏倚在內(nèi)的各種系統(tǒng)誤差所導(dǎo)致的偏倚，研究者應(yīng)對(duì)此進(jìn)行識(shí)別和控制；而另一類是交互作用和效應(yīng)修飾，是兩個(gè)或多個(gè)因素相互依賴發(fā)生作用而產(chǎn)生的一種效應(yīng)，對(duì)暴露因素作用于結(jié)局變量的效應(yīng)起到“增強(qiáng)”“協(xié)同”“拮抗”等作用，研究者應(yīng)對(duì)此進(jìn)行識(shí)別和評(píng)估。本文將介紹交互作用和效應(yīng)修飾的概念，交互作用的識(shí)別方法，以及評(píng)估交互作用和效應(yīng)修飾的策略等內(nèi)容，以期為研究者今后開展交互作用和效應(yīng)修飾評(píng)價(jià)提供參考。

1 交互作用/效應(yīng)修飾的概念

臨床研究中，交互作用一般指兩個(gè)或多個(gè)因素相互依賴發(fā)生作用而產(chǎn)生的一種效應(yīng)。在生物學(xué)上是指兩個(gè)或多個(gè)因素相互依賴發(fā)生作用而引起疾病或預(yù)防控制疾??；而在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，交互作用說(shuō)明兩個(gè)因素在數(shù)量上的關(guān)聯(lián)。交互作用的識(shí)別和分析有利于描述疾病的特征，探索疾病的病因，在公共衛(wèi)生領(lǐng)域和臨床上均具有重要意義。如果人群中的交互作用是由兩個(gè)因素引起，稱為效應(yīng)修飾，主要變現(xiàn)為協(xié)同作用和拮抗作用。協(xié)同作用（synergism）是指兩個(gè)因素的聯(lián)合作用大于他們單獨(dú)作用之和；而拮抗作用（antagonism）是指兩個(gè)因素的聯(lián)合作用小于他們單獨(dú)作用之和。通常，可以通過(guò)分層分析對(duì)交互作用和效應(yīng)修飾進(jìn)行識(shí)別。

2 交互作用/效應(yīng)修飾的識(shí)別

如本刊2022年第43卷第15期“臨床研究中混雜偏倚的識(shí)別和控制策略”[1]一文中所述，在臨床研究中，研究者須要識(shí)別并控制潛在的混雜偏倚；而對(duì)于交互作用，研究者則須要識(shí)別并對(duì)其進(jìn)行描述和評(píng)價(jià)，而不是進(jìn)行控制。同樣，分層分析是識(shí)別交互作用的常用方法。為方便研究者理解，本文仍引用“一項(xiàng)口服避孕藥（oral contraceptive, OC）和心肌梗死（myocardial infarction,MI）病例對(duì)照研究”[2]并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以舉例說(shuō)明。

在該項(xiàng)研究中，考慮到年齡與OC有關(guān)，也與MI有關(guān)，即考慮年齡是潛在的混雜因素。因此，將年齡按照＜40歲和≥40歲分為兩層，由此來(lái)判定年齡是否為OC與MI關(guān)聯(lián)的潛在混雜因素。如圖1所示，首先，根據(jù)提供的原始數(shù)據(jù)計(jì)算出OC與MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，即比值比（odd ratio, OR）＝2.20，95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）：1.26～3.84。隨后，根據(jù)混雜因素判定的3個(gè)條件：①先判定年齡是否與OC有關(guān)，摘取兩層對(duì)照組患者數(shù)據(jù)（圖1中實(shí)線框數(shù)據(jù)），計(jì)算出年齡與OC之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR為3.91；②其次再判定年齡與MI是否有關(guān)，摘取兩層未服用OC患者數(shù)據(jù)（圖1中虛線框內(nèi)數(shù)據(jù)），計(jì)算出年齡與MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR值為0.24；③最后，結(jié)合年齡不是OC與MI發(fā)病的中間環(huán)節(jié)。由此可以得出，年齡是潛在的混雜因素。

圖1 應(yīng)用分層分析識(shí)別交互作用

進(jìn)一步分別計(jì)算兩層中OC與MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。在＜40歲年齡層，OC與MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR＝（ad）/（bc）＝（21×59）/（17×15）＝4.86；在≥40歲年齡層，OC與MI之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR＝（ad）/（bc）＝（18×95）/（99×7）＝2.47，兩層之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（4.86＞2.47）相差明顯，說(shuō)明年齡在OC與MI發(fā)病之間不均衡可比，年齡與OC之間可能產(chǎn)生了交互作用，共同導(dǎo)致MI的發(fā)生。

3 交互作用的評(píng)價(jià)

臨床研究中，發(fā)現(xiàn)不同因素之間的交互作用后應(yīng)進(jìn)行描述和評(píng)價(jià)。而評(píng)價(jià)一項(xiàng)研究中是否存在交互作用，以及交互作用的大小均依賴于模型，這主要包括了相加模型和相乘模型。為方便理解，本文將以圖示的方式進(jìn)行說(shuō)明。

如圖2所示，假設(shè)A和B是某人群中與疾病D有關(guān)聯(lián)的2個(gè)危險(xiǎn)因素。A0B0表示A和B兩個(gè)因素均不存在；A1B0表示A因素存在B因素不存在；A0B1表示B因素存在A因素不存在；A1B1表示A因素和B因素均存在。同理，R00表示某人群既不暴露于A因素也不暴露于B因素的發(fā)病概率；R10表示某人群暴露于A因素而不暴露于B因素的發(fā)病概率；R01表示某人群暴露于B因素而不暴露于A因素的發(fā)病概率；R11表示某人群同時(shí)暴露于A和B兩個(gè)因素的發(fā)病概率。

圖2 應(yīng)用分層分析識(shí)別交互作用

相加模型是評(píng)價(jià)基于同時(shí)起作用的A、B兩個(gè)因素的超額風(fēng)險(xiǎn)等于A因素的超額風(fēng)險(xiǎn)加上B因素的超額風(fēng) 險(xiǎn)。 當(dāng)（R11－ R00） ＝（R10－ R00）+（R01－ R00）時(shí)，說(shuō)明基于相加模型A、B兩個(gè)因素?zé)o交互作用；當(dāng)（R11－R00）≠（R10－R00）＋（R01－ R00），說(shuō)明基于相加模型的交互作用存在。在“一項(xiàng)吸煙與肺癌的隊(duì)列研究”中，研究對(duì)象同時(shí)暴露于吸煙和石棉后的肺癌發(fā)病率明顯高于僅暴露于吸煙的研究對(duì)象，以及僅暴露于石棉的研究對(duì)象。研究結(jié)果如圖3所示，現(xiàn)應(yīng)用相加模型評(píng)估吸煙和石棉在肺癌發(fā)生過(guò)程中的交互作用。根據(jù)相加模型理論，首先計(jì)算同時(shí)暴露于石棉和吸煙的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（R11－R00）＝1 500－60=1 440；隨后，分別計(jì)算僅暴露于石棉的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（R01－R00）=300－60=240，僅暴露于吸煙的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（R10－R00）＝300－60＝240；由此可得（R11－R00）＞[（R10－R00）＋（R01－R00）]。因此，基于相加模型，吸煙和石棉對(duì)肺癌的發(fā)生有交互作用，根據(jù)大小可判定為協(xié)同作用。須說(shuō)明的是，在進(jìn)行交互作用評(píng)價(jià)時(shí)，除發(fā)病率外，相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）和OR同樣也適用。兩者判定公式分別為（RR11＋ RR00）＝（RR10＋ RR01）和（OR11＋ OR00）＝（OR10＋ OR01）。

圖3 基于相加模型描述和評(píng)價(jià)交互作用/效應(yīng)修飾

與相加模型相似，相乘模型是評(píng)價(jià)同時(shí)起作用的A、B兩個(gè)因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等于A因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)乘以B因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。即當(dāng)（R11/R00）＝（R10/R00）×（R01/R00）時(shí)，說(shuō)明A、B兩個(gè)因素基于相乘模型無(wú)交互作用；當(dāng)（R11/R00）≠（R10/R00）×（R01/R00），說(shuō)明基于相乘模型的交互作用存在。仍以“一項(xiàng)吸煙與肺癌的隊(duì)列研究”為例，研究結(jié)果如圖4所示，現(xiàn)應(yīng)用相乘模型評(píng)估吸煙和石棉在肺癌發(fā)生過(guò)程中的交互作用。根據(jù)相乘模型理論，首先計(jì)算同時(shí)暴露于石棉和吸煙的肺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（R11/R00）＝1 500/60=25；隨后，分別計(jì)算僅暴露于石棉的肺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（R01/R00）＝300/60＝5，僅暴露于吸煙的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)R10/R00＝300/60＝5；由此可得（R11/R00）＝（R10/R00）×（R01/R00）。因此，基于相乘模型，吸煙和石棉對(duì)肺癌的發(fā)生無(wú)交互作用。同樣地，在進(jìn)行交互作用評(píng)價(jià)時(shí)，除發(fā)病率外，還可以運(yùn)用RR或OR進(jìn)行判定。兩者判定公式分別為（RR11×RR00）＝（RR10×RR01）和（OR11×OR00）＝（OR10×OR01）。

圖4 基于相乘模型描述和評(píng)價(jià)交互作用/效應(yīng)修飾

綜上所述，相加模型是評(píng)價(jià)同時(shí)起作用的A、B兩個(gè)因素的超額風(fēng)險(xiǎn)等于A因素的超額風(fēng)險(xiǎn)加上B因素的超額風(fēng)險(xiǎn)，而相乘模型是評(píng)價(jià)同時(shí)起作用的A、B兩個(gè)因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等于A因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)乘以B因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。須注意的是，在臨床研究中，相加模型適用面更廣，而相乘模型多數(shù)用于基因相關(guān)的研究。另外，研究交互作用可以幫助人們了解這些因素的生物學(xué)特征，但是混雜因素并不是一個(gè)因素的固定不變的特征，其在一項(xiàng)研究中可能起到混雜的作用，卻也可能在另一項(xiàng)研究中，起到的是交互作用。因此，臨床研究中可能會(huì)出現(xiàn)以下4種情況：①有混雜，但無(wú)交互作用；②無(wú)混雜，僅為交互作用；③混雜和交互作用同時(shí)存在；④混雜和交互作用均不存在。研究者在評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行分析。

至于在前文所提到的“一項(xiàng)OC與MI病例對(duì)照研究”中，運(yùn)用分層分析初步識(shí)別年齡和OC對(duì)MI存在潛在的交互作用后，接下來(lái)即可開展交互作用的描述和評(píng)價(jià)。如圖5所示，首先根據(jù)分層后的數(shù)據(jù)進(jìn)行叉生分析，計(jì)算OR11、OR10、OR01、OR00；然后分別用相加模型和相乘模型進(jìn)行評(píng)價(jià)：基于相加模型，得到（R11－R00）≠（R10－R00）＋（R01－R00），即年齡和OC對(duì)MI基于相加模型存在交互作用；基于相乘模型，同樣得到（R11/R00）≠（R10/R00）×（R01/R00），即年齡和OC對(duì)MI基于相乘模型也存在交互作用。

圖5 年齡和OC對(duì)MI影響的交互作用評(píng)價(jià)