許建強，徐 倩，趙鋒利，溫敏勇，吳思慧，林新鋒

(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 1. 重癥醫(yī)學科；2. 檢驗科，廣東 廣州 510080)

優(yōu)化抗菌藥物的使用在重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)中至關重要，特別是在抗菌藥物耐藥性上升且缺乏新的抗菌藥物開發(fā)的時代[1]。研究[2]結果表明ICU中存在30%～60%的抗菌藥物不合理使用?？咕幬镞^度或錯誤使用導致了耐藥細菌的增加，相關流行病學研究[1-2]已經證明，不合理使用抗菌藥物與耐藥菌出現、傳播密切相關。美國衛(wèi)生保健流行病學學會(SHEA)和美國傳染病學會(IDSA)在2007年提出了抗菌藥物科學化管理項目(antimicrobial stewardship program，ASP)[3]，認為ASP是幫助優(yōu)化抗菌藥物治療，確保患者獲得最佳臨床效果，同時降低隨后出現細菌耐藥性風險的方法。近幾年研究[3-5]表明醫(yī)療機構通過ASP取得了明顯成效。

我國為遏制細菌耐藥于2016年發(fā)布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016—2020 年)》《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，要求所有大型醫(yī)療機構高度重視抗菌藥物臨床應用，加強抗菌藥物管理[6]。兩份條例發(fā)布實施后，抗菌藥物的使用總量呈下降趨勢，但碳青霉烯類抗生素的使用量呈上漲趨勢，且對其耐藥的菌株檢出率也緩慢上升[1]。故本研究以某院ICU為研究對象，設計ASP項目流程，科學化管理特殊級抗菌藥物(碳青霉烯類)，分析ASP實施前后碳青霉烯類抗生素使用情況，評價ASP實施后效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，回顧性分析 2018 年4月1日—2020 年3月31日某院ICU住院患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ)評分、入住ICU日數、出科患者例數、感染情況、死亡例數、碳青霉烯類抗生素使用情況(名稱、規(guī)格、用量)等。根據ASP實施時間將患者分為兩組：2018 年4 月 1 日—2019 年3月 31 日為 ASP 實施前組，2019 年 4 月1 日—2020年3月 31 日為 ASP 實施后組。

1.2 方法

1.2.1 ASP措施 建立抗菌藥物管理小組，組長為抗菌藥物使用指導專家，負責點評抗菌藥物的使用，組員負責監(jiān)控特殊級抗菌藥物的使用情況；建立特殊級抗菌藥物使用的電子checklist，列舉使用前和使用后第3天、第5天、第7天需行病原體檢查(送檢標本包括血、痰、糞便、尿、腦脊液、膽汁、腹腔積液、肺泡灌洗液、鼻咽拭子、透析液、傷口分泌物等)、影像學檢查和炎癥指標的檢查，根據檢查結果分析是否進行抗菌藥物降階梯使用或停用；建立特殊級抗菌藥物使用處方預授權和處方后審計和反饋制度；每周對特殊級抗菌藥物使用進行點評，并每月進行特殊級抗菌藥物的數據分析并反饋每組的使用情況。見圖1。

圖1 特殊級抗菌藥物管理策略流程圖

1.2.2 ASP評價指標 以抗菌藥物DDDs和AUD作為評價標準。DDDs可反映不同時期的某種藥物用藥動態(tài)和用藥結構，其值越大，說明該藥的使用頻率越高，傾向性越大。AUD以每100例患者日DDDs表示，經常被用作醫(yī)療機構中抗菌藥物所施加的選擇壓力的指標，主要用于測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度和強度。碳青霉烯類抗生素DDDs和AUD 計算方式：DDDs=抗菌藥物消耗量(g)/抗菌藥物DDD值；AUD=抗菌藥物DDDs×100/(同期出科患者例數×同期患者平均住院日數)，即DDDs/100例·d。碳青霉烯類抗生素限定日劑量(DDD)值，參考衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網抗菌藥物分類及限定日劑量》[7]。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用GraphPad Prism5.0進行數據分析及作圖。應用SPSS進行統(tǒng)計學分析；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類變量采用頻數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗；采用多元線性回歸分析碳青霉烯類抗生素DDDs與患者感染部位、年齡以及疾病危重程度的相關性；ASP實施前后DDDs和AUD相同月份比較及不同月份的時間變化趨勢采用單因素方差分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2018 年4 月 1 日—2019 年3月 31 日(ASP實施前)ICU收治患者725例，其中感染患者276例(38.07%),男性461例(63.59%)，平均年齡為68歲。2019 年 4 月1 日—2020年3月 31 日(ASP實施后)ICU收治患者915例，其中感染患者408例(44.59%),男性612例(66.89%)，平均年齡65歲。ASP實施前后患者的性別、年齡、APACHE Ⅱ評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；APS實施前后，感染患者和非感染患者的入住ICU日數及病死率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 碳青霉烯類抗生素使用情況及預后 多元線性回歸分析結果顯示，碳青霉烯類抗生素DDDs與患者感染部位、年齡以及疾病危重程度無明顯相關性(R2=0.03，P=0.124)，見圖2。每月DDDs在ASP實施前后的波動均較大，見圖3A；每月AUD在ASP實施前波動較大，在ASP實施后波動較小且數值較前下降，見圖3B；ASP實施前后碳青霉烯類抗生素DDDs和AUD分別為2 101.25、1 862.25和43.34、31.32，見表2；ASP實施前后DDDs比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖3C；ASP實施前后AUD比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖3D。

圖2 碳青霉烯類抗生素DDDs與患者感染部位、年齡以及疾病危重程度的多元線性回歸分析圖

注：A、B分別為碳青霉烯類抗生素DDDs、AUD不同月份變化趨勢圖；C、D分別為ASP實施前后，碳青霉烯類抗生素DDDs、AUD(刪除2018年7月份數據)的比較。

表2 ASP實施前后碳青霉烯類抗生素使用的DDDs和AUD比較

2.3 對碳青霉烯類抗生素耐藥情況 在ICU中，ASP實施前對碳青霉烯類抗生素耐藥率居前4位的革蘭陰性菌分別為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。ASP實施后銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率分別從50.85%、7.32%下降至40.35%、2.50%，但差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；ASP實施后鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率分別為從90.00%、20.41%下降至73.21%、10.14%，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 ASP實施前后的細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥情況

3 討論

碳青霉烯類抗生素屬廣譜抗菌藥物，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，對多重耐藥菌也具有較好的抗菌效果，是治療重癥感染的常用藥物[3]。近幾年來，國內外研究[4-5]顯示細菌耐藥性逐漸上升，且與抗菌藥物的種類、劑量相關，抗菌藥物過度使用是導致細菌耐藥的重要原因之一。ICU患者病情危重，常合并多器官功能損傷，而大部分醫(yī)生多使用碳青霉烯類抗生素作為初始抗菌藥物治療，甚至對其產生依賴性。部分臨床科室對此類抗菌藥物缺乏科學化管理，導致其使用量增加，細菌耐藥性上升，甚至出現臨床醫(yī)療不良事件[8-9]。

在特殊級抗菌藥物管理中，處方管理是重要一環(huán)，其可以減少特殊級抗菌藥物的使用。特殊級抗菌藥物處方管理方法包括處方預授權(PPA)和處方后審核反饋(PPRF)。PPA要求有特殊級抗菌藥物預授權才能開出相應的處方；PPRF允許臨床醫(yī)生開出任何經驗性的抗菌藥物治療方案，但是在隨后的48～72 h內，ASP根據患者臨床癥狀建議臨床醫(yī)生停止或調整抗菌藥物的使用。兩種方法各有利弊，PPA需要預授權人員隨時待命，并且對有權限者無限制使用特殊級抗菌藥物；而PPRF允許有特殊級抗菌藥物權限人員在何時根據臨床癥狀重新調整抗菌藥物使用和對處方者的反饋，具有更大的靈活性。研究[10]表明，兩種特殊級抗菌藥物管理方法同時使用更能讓患者及時使用恰當的抗菌藥物；若在臨床醫(yī)生人力不充足的科室中，PPRF可以讓重癥感染患者及時使用恰當的初始抗菌藥物，與PPA方法比較，可能對減少抗菌藥物使用量的影響更大。已有研究[11]表明，對于重癥細菌感染的ICU患者，恰當的抗菌藥物使用時間是決定預后的主要因素，對感染性休克患者每延遲1 h使用有效的抗菌藥物都與病死率的顯著增加有關。

本研究中ICU建立以碳青霉烯類抗生素管理為主的特殊級抗菌藥物管理以來，要求臨床醫(yī)生在使用抗菌藥物前評估患者是否需要使用特殊級抗菌藥物，并同時進行細菌培養(yǎng)、炎癥指標檢查及影像學檢查等，使用后及時根據患者的臨床表現及實驗室檢查結果盡早進行抗菌藥物降階梯使用或停用；實施過程中使用PPA和PPRF聯合的處方管理辦法。在ASP實施后1年內，ICU感染患者增加的情況下，碳青霉烯類抗生素使用量并未上升，DDDs從ASP實施前的2 101.25下降至實施后的1 862.25，下降了11.37%；碳青霉烯類抗生素AUD也呈下降趨勢，從ASP實施前的43.34下降至實施后的31.32，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ASP實施前后每月份DDDs的波動都比較大，這與每月的感染患者例數不一致有關；ASP實施前AUD每月波動較大，而ASP實施后AUD每月波動小且數值較前下降，說明實施ASP可以降低特殊級抗菌藥物的使用強度；且ASP實施后，患者入住ICU日數及病死率并未較實施前上升，表明實施ASP安全有效，但仍需延長研究時間來證明其可靠性。目前有研究[12-13]也顯示，實施抗菌藥物干預管理可明顯減少抗菌藥物的使用，且不增加患者平均住院日數和病死率。

ASP實施后細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性明顯改善。臨床上常見的耐藥菌鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率在ASP實施后均出現下降，且ASP實施前后鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，與相關研究[14-15]結果一致，證明抗菌藥物的有效管理可以減少細菌的耐藥性?？咕幬锬退幮缘陌l(fā)生與傳播有多種原因，其中抗菌藥物消耗量與細菌耐藥性存在一定關聯。但由于本研究的時間較短，細菌耐藥率下降趨勢的穩(wěn)定性還待進一步觀察。

綜上所述，在未開展以醫(yī)院為主導的ASP的醫(yī)療機構中，以科室為中心，設計行知有效的科學化管理辦法，可以降低碳青霉烯類抗生素的使用，減少細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性，且不增加患者ICU住院時間及病死率。本研究中ASP安全有效，但由于研究時間較短，細菌耐藥率下降趨勢的穩(wěn)定性和對患者ICU住院時間和病死率的影響還待進一步觀察。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。