張長平，田艷平，王 霞，朱曉紅，劉 煒（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100069）

目前細菌耐藥已成為公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，耐藥菌的發(fā)展速度已經(jīng)超過抗菌藥物研發(fā)的速度，合理使用抗菌藥物是控制耐藥的主要手段。碳青霉烯類藥物主要用于重癥感染患者，由于其在臨床上的使用逐年增加，細菌對碳青霉烯的耐藥率明顯增加[1]，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。針對碳青霉烯類藥物耐藥的嚴(yán)峻形勢，衛(wèi)生行政部門提出抗菌藥物科學(xué)化管理（antimicrobial stewardship，AMS）的策略，尤其對碳青霉烯類藥物，確保其合理使用。AMS是通過多學(xué)科合作對抗菌藥物進行精細化管理的全新管理方法，即“采用最佳抗菌治療的藥物選擇、劑量和用藥時間，以期達到臨床治療或預(yù)防感染的最佳結(jié)果并最大可能減少患者的藥物毒性和耐藥的產(chǎn)生”[2]?；谌珖臀以禾记嗝瓜╊愃幬锏哪退広厔荩以河?019年1月起在肝病重癥科對碳青霉烯類藥物啟動AMS，探討AMS對碳青霉烯類藥物合理使用的影響，以期為碳青霉烯類藥物的長效精細化管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2018年全年內(nèi)使用碳青霉烯類藥物且未開展AMS的病例納入干預(yù)前組，將2019年全年內(nèi)使用碳青霉烯類藥物且開展AMS的病例納入干預(yù)后組。納入使用碳青霉烯類藥物大于1次的病例，排除使用碳青霉烯類藥物僅1次的病例。

1.2 研究方法

回顧性分析干預(yù)前后碳青霉烯類藥物及抗菌藥物的使用金額、使用率、使用強度以及使用合理性的變化。其中使用率為碳青霉烯類藥物和抗菌藥物使用病例數(shù)各占出院病例的比例；使用強度（antimicrobial use density，AUD）通過WHO推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）方法進行評價，AUD =用藥頻度×100/同期收治患者人天數(shù)，AUD值越大表示住院患者使用抗菌藥物的廣度和強度越大。用藥頻度（DDDs）=銷售總量（g）/DDD；同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)。

1.3 干預(yù)措施

AMS依托于多學(xué)科會診（multi-disciplinary treatment，MDT）模式開展，由醫(yī)務(wù)處牽頭，感染科、臨床藥學(xué)、微生物等部門專家組成。臨床藥師每日對碳青霉烯類藥物醫(yī)囑開展干預(yù)與反饋，若判定合理則不再追蹤監(jiān)測；判定不合理，則與臨床醫(yī)生溝通，提供建議；疑問病例，提交AMS小組專家討論，認為合理則臨床繼續(xù)使用，認為不合理則當(dāng)日給出建議再反饋臨床，繼續(xù)追蹤48 h；此外對臨床進行培訓(xùn)教育和抗菌藥物降階梯、劑量優(yōu)化等管理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料用“%”表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

肝病重癥科2018年共211例患者使用碳青霉烯類藥物，平均年齡（58.06±14.18）歲；男性151例（71.56%），女性60例（28.44%）；有高血壓糖尿病等基礎(chǔ)疾病的48例（22.75%）。2019年共109例患者使用碳青霉烯類藥物，平均年齡（57.12±11.40）歲；男性77例（70.64%），女性32例（29.36%）；有高血壓糖尿病等基礎(chǔ)疾病的23例（21.10%）。兩組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

2.2 藥品使用金額

對碳青霉烯類藥物開展AMS前后，相關(guān)藥品無重大價格調(diào)整，故因價格調(diào)整引起費用改變的因素已排除。干預(yù)后，碳青霉烯類藥物使用金額較干預(yù)前下降了47.12%（P＜ 0.05）。同時，抗菌藥物使用金額較干預(yù)前下降了29.55%（P＜ 0.05）。碳青霉烯類藥物使用金額占抗菌藥物總金額的比例由26.66%下降到20.01%，見表1。

表1 干預(yù)前后抗菌藥物及碳青霉烯類藥物使用金額比較Tab 1 Comparison of consumption sum of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.3 藥品使用強度

對碳青霉烯類藥物開展AMS后，抗菌藥物和碳青霉烯類藥物使用強度均顯著下降（P＜ 0.05）；干預(yù)后較干預(yù)前分別下降了18.85%和45.84%，碳青霉烯類藥物的下降幅度更顯著，見表2。

表2 干預(yù)前后抗菌藥物及碳青霉烯類藥物使用強度比較Tab 2 Comparison of AUD of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.4 藥品使用率

對碳青霉烯類藥物開展AMS后，患者住院時長由（11.90±1.22）d降至（11.02±0.94）d。干預(yù)后抗菌藥物使用率略微下降但無統(tǒng)計學(xué)差異（39.57%vs40.67%，χ2= 0.155，P= 0.694）；碳青霉烯類藥物使用率顯著下降（22.76%vs11.26%），下降幅度達50.53%，干預(yù)前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 44.630，P＜ 0.05）。

2.5 用藥合理性

開展碳青霉烯類藥物AMS后，其用藥合理性提高；干預(yù)前碳青霉烯類用藥合理率為90.05%（190/211）；干預(yù)后其用藥合理率為94.49%（103/109），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 1.351，P= 0.245）。

3 討論

AMS的兩項核心策略是干預(yù)與反饋結(jié)合的前瞻性審核和處方集限制與預(yù)授權(quán)[2]，本研究采用的是前者。臨床藥師對使用碳青霉烯類藥物的病例進行實時點評，以MDT模式匯總其他學(xué)科專家的意見，通過嚴(yán)控適應(yīng)證、劑量優(yōu)化、降階梯、序貫治療等方式，確保治療效果的同時減少碳青霉烯類藥物的使用。我院AMS管理小組對碳青霉烯類藥物進行科學(xué)化的“選、管、用”干預(yù)，干預(yù)后碳青霉烯類藥物使用合理率由90.05%提高到94.49%。本研究結(jié)果證實，前瞻性審核的策略可以促進合理用藥，相較于處方集限制與預(yù)授權(quán)，前瞻性審核更可行有效[3]。

AMS的效果評估分為過程評估和結(jié)果評估，根據(jù)專家推薦本研究選用AUD、使用率和合理率進行過程效果評估，選擇住院時長、藥品使用金額進行AMS結(jié)果評估[4]，多維度評價開展AMS的效果。我院針對性地開展AMS后，碳青霉烯使用合理率提高的前提下，該類藥物和抗菌藥物的AUD明顯下降，分別下降了45.84%和18.85%，前者下降更為顯著；碳青霉烯類藥物使用率也明顯下降。意大利某醫(yī)院[5]針對碳青霉烯類藥物實施AMS后，也得到類似結(jié)果：抗菌藥物使用率減少6.1%的同時AUD下降了5.3%，碳青霉烯類藥物的使用率減少超過50%，AUD下降了80%。國內(nèi)醫(yī)院的管理經(jīng)驗也證實AMS干預(yù)后，在不增加感染相關(guān)事件的情況下，減少了目標(biāo)藥物的消耗[6]。本研究中結(jié)果評估的指標(biāo)也呈下降趨勢，由表1可知碳青霉烯類藥物開展AMS后，在住院時長縮短的前提下，碳青霉烯和抗菌藥物使用金額均較前明顯減少。趙斌等[7]在評估碳青霉烯類抗菌藥物管理效果時也得出類似結(jié)論。因此，從過程和結(jié)果兩方面來看，針對碳青霉烯類藥物實施AMS，可以合理限制碳青霉烯類藥物的不當(dāng)使用，減少消耗量[8]，節(jié)約醫(yī)療支出，效果顯著，是防止碳青霉烯類藥物濫用的有效措施。

近年我國碳青霉烯耐藥G-菌快速增長，如肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率從2005年的3.0%快速上升至2019年的25.3%[9]。研究發(fā)現(xiàn)，常見G-菌對碳青霉烯的耐藥率與碳青霉烯類藥物消耗量呈正相關(guān)[10-11]。因此，控制碳青霉烯類藥物的使用是延緩碳青霉烯耐藥菌株出現(xiàn)的有效措施。針對美羅培南開展AMS的研究表明，藥品消耗下降33%的同時，醫(yī)院獲得性多重耐藥菌血流感染率及死亡率均下降[12]。一項長達5年對碳青霉烯類藥物實施AMS的研究證實，碳青霉烯類藥物消耗量下降的同時，醫(yī)院獲得性多重耐藥菌感染發(fā)生率下降，耐藥狀況也得到很好的改善[13]。因此，長期持續(xù)開展碳青霉烯類藥物AMS，對患者臨床結(jié)局和耐藥趨勢將產(chǎn)生積極的影響。我院經(jīng)過1年的管理，碳青霉烯類藥物及抗菌藥物消耗已明顯減少，但由于是個別科室的試點管理，對于全院耐藥生態(tài)的影響尚未可知，還需長期全面開展此項工作來驗證AMS對耐藥趨勢的影響。

鑒于AMS發(fā)展的階段、工作模式及資源的差異，我國尚處于摸索階段，專家建議應(yīng)嘗試從重點藥物（如碳青霉烯類藥物）著手，開展干預(yù)措施，最終達到減少耐藥的目標(biāo)[4]。針對碳青霉烯類藥物開展AMS，能有效控制碳青霉烯的消耗，節(jié)約醫(yī)療支出，促進碳青霉烯類藥物的合理使用；但由于本研究樣本量小、觀察時間短，結(jié)果容易發(fā)生偏倚，此項措施能否持續(xù)有效，有待進一步擴大樣本量進行深入探討。