周傳飛，符秀英，周興業(yè)，李思思，張小康

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與健康管理學(xué)院，江西 贛州 341000）

肥胖和高血壓是全球共同的重大公共衛(wèi)生問題和疾病負(fù)擔(dān)，肥胖已被公認(rèn)為高血壓的重要危險因素。全球肥胖人群逐步增多，根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，至2017年，全世界有近21億成年人超重，占總?cè)丝诘?3.10%，其中達(dá)到肥胖總數(shù)超過7億人，肥胖不但可增加高血壓發(fā)病風(fēng)險，還會使高血壓難以控制［1］。來自美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（National-Health and Nutrition-Examination-Survey，NHANES）的數(shù)據(jù)表明：在肥胖人群中，體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg·m-2，其患高血壓疾病幾率為42.50%，而當(dāng)BMI＜23 kg·m-2，其患高血壓疾病幾率為15.30%［2］。肥胖患者常伴有交感神經(jīng)興奮，從而體內(nèi)大量釋放去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和腎上腺素，引起血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致血壓的上升［3］。我國臨床上對于高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：患者在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg［4］。本文將闡述肥胖的定義、發(fā)病機(jī)制，以及將從腎功能損害、自主神經(jīng)系統(tǒng)失去平衡、內(nèi)分泌改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)和血液動力學(xué)改變等多方面對肥胖與高血壓的相關(guān)性作一綜述。

1 肥胖的定義

隨著全球肥胖人群數(shù)量大幅度增多，肥胖已成為公共健康的熱門問題之一。肥胖是一種多因素導(dǎo)致的身體脂肪過多堆積的疾病，特別是內(nèi)臟脂肪組織過度積累，涉及遺傳、激素、飲食和環(huán)境，常被認(rèn)為是脂肪組織內(nèi)發(fā)生慢性低度炎癥的狀態(tài)。對于判定成人肥胖常用的方法有兩種，大多數(shù)關(guān)于肥胖的流行病學(xué)數(shù)據(jù)基于第一種是體質(zhì)指數(shù)方法，通過體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的體質(zhì)指數(shù)，當(dāng)該指數(shù)在18.5～24.9 kg·m-2范圍內(nèi)表示正常，25～29.9 kg·m-22范圍內(nèi)表示超重，大于或等于30 kg·m-2表示肥胖［5］；另外一種方法判斷肥胖的方法是依據(jù)成人腰圍、臀圍和腰臀比數(shù)據(jù)，NIMPTSCH K等［6］關(guān)于肥胖診斷的研究表明，相比體質(zhì)指數(shù)，由于腰圍是作為脂肪分布的衡量標(biāo)準(zhǔn)，因此此種方法更具有病理學(xué)意義。由于男女體型差異變化，所判斷肥胖標(biāo)準(zhǔn)也不同，當(dāng)男性的腰圍大于等于102 cm和（或）腰圍厘米數(shù)除以臀圍厘米數(shù)大于1.0，女性的腰圍大于等于88 cm和（或）腰圍厘米數(shù)除以臀圍厘米數(shù)大于0.9則為肥胖［7］。近些年AMIRI S的研究［8］表明，當(dāng)BMI≥25 kg·m-2不僅會影響人群個體健康，還會增加人群人體患病的風(fēng)險。

2 肥胖的發(fā)病機(jī)制

肥胖是近些年的流行病，是由于能量超標(biāo)攝入，造成能量失衡所引起。在肥胖的可能發(fā)病機(jī)制中，代謝紊亂、脂肪器官功能障礙和改變脂肪代謝過程顯然起著基礎(chǔ)性作用。近來BARAZZONI R等［9］研究證實，肥胖與血脂異常密切相關(guān)，血脂異常主要由胰島素抵抗和促炎脂肪因子的影響驅(qū)動，胰島素抵抗在人體代謝發(fā)展中有著直接作用，絕大多數(shù)胰島素抵抗個體是肥胖或超重。當(dāng)人體攝入能量后血糖升高時，胰島素信號通路激活，大量胰島素的釋放可加快組織細(xì)胞氧化葡萄糖，進(jìn)一步合成糖原，抑制糖異生反應(yīng)，最終將葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂肪酸，并在全身脂肪組織中貯存［10］。肥胖患者會出現(xiàn)胰島素抵抗，在胰島素與受體結(jié)合之后會引起胰島素信號通路激活，導(dǎo)致胰島素受體底物磷酸化后進(jìn)一步激活A(yù)KT通路下游反應(yīng)，造成機(jī)體BMI的變化［11］。促炎脂肪因子廣泛存在于人體組織細(xì)胞中，包括上皮組織以及脂肪組織等，在WANG D等［12］的研究中已證明促炎脂肪因子與肥胖存在一定的關(guān)聯(lián)性。近些年來，有研究指出［13］，人體在代謝異常的狀態(tài)下可導(dǎo)致促炎脂肪因子分泌增多，因此可通過對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行干擾使外周組織發(fā)生胰島素抵抗，進(jìn)一步引起機(jī)體糖脂代謝異常，最終導(dǎo)致肥胖發(fā)生。

3 肥胖與高血壓

肥胖通常會引發(fā)多種并發(fā)癥，高血壓是主要并發(fā)癥之一。高血壓容易引起心、腦血管或者腎臟病變，治療不當(dāng)還容易出現(xiàn)腦中風(fēng)、腎功能衰竭、心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究表明肥胖能夠通過多種病理生理過程來誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生，其中主要包括以下四個方面：交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)［14］。

3.1 肥胖介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）主要功能在于調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體活動。SNS激活促進(jìn)了去甲腎上腺素大量分泌，引發(fā)心率加快以及血管緊縮，從而導(dǎo)致高血壓發(fā)生［15］。根據(jù)SATA Y等［16］動物實驗研究證實，原發(fā)性高血壓大鼠交感神經(jīng)放電高于健康大鼠水平，SNS激活是引起血壓增高的關(guān)鍵因素，也是高血壓重要發(fā)病機(jī)制之一。也有相關(guān)研究表明，大多數(shù)肥胖人群會有高瘦素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗和阻塞性呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS）［17-18］。有證據(jù)表明，OSAS經(jīng)常在肥胖患者中觀察到，并且是高血壓發(fā)展和進(jìn)展的一個危險因素［19］。MACHLEIDT F等［20］設(shè)計的平衡雙盲交叉設(shè)計研究中，納入了12例正常體重的健康男性，發(fā)現(xiàn)高濃度瘦素能刺激交感神經(jīng)，促使SNS激活。這種現(xiàn)象在動物實驗中被證實，GRUBER T等［21］從一系列小鼠細(xì)胞特異性功能喪失和獲得模型中發(fā)現(xiàn)，高瘦素血癥通過下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的vegf信號傳導(dǎo)級聯(lián)而引起交感神經(jīng)過度活躍，促使肥胖誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生。高胰島素血癥導(dǎo)致胰腺衰竭和胰島素缺乏，刺激腎臟對鈉的重新吸收并增強(qiáng)鈉的滯留，導(dǎo)致循環(huán)血漿容量增加，進(jìn)而激活SNS，使血管痙攣，阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高［3］。

3.2 肥胖介導(dǎo)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）為體內(nèi)腎臟所產(chǎn)生的一種升壓調(diào)節(jié)體系［22］，當(dāng)RAAS激活時，主要表現(xiàn)為球旁細(xì)胞分泌腎素，促進(jìn)血管緊張素原合成血管緊張素Ⅰ接著通過肺循環(huán)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，促使醛固酮激素大量分泌，導(dǎo)致血管平滑肌收縮及水、鈉潴留，產(chǎn)生升壓作用［23］。肥胖者高血壓高發(fā)在很大程度上可能歸因于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度活躍［24］。在LEGGIO M等［25］研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖人群體內(nèi)脂肪細(xì)胞變得肥大，并分泌促炎脂肪因子，包括RAAS中瘦素，血管緊張素原和醛固酮。同時通過KAWARAZAKI W等［26］研究的醛固酮在肥胖性高血壓患者中表達(dá)水平證實，腹腔內(nèi)脂肪細(xì)胞，積極產(chǎn)生血管緊張素原和醛固酮，超重個體的醛固酮水平高于正常體質(zhì)指數(shù)個體，激活RAAS，引發(fā)胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高血壓等心血管疾病。因此，血管緊張素Ⅱ可通過引起全身微動脈收縮，進(jìn)而導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加以及刺激醛固酮分泌引起水鈉潴留，使血容量增加，從而升高血壓。

3.3 肥胖介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng) 肥胖會導(dǎo)致身體發(fā)生各種變化，DE MELLO A H等［27］對肥胖患者現(xiàn)有的研究表明炎癥過程可能通過介導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量生成來引起氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而引起血壓升高。氧化應(yīng)激是人體組織內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)之間失去平衡的一種狀態(tài)，引起氧化自由基和ROS的大量生成，產(chǎn)生的過量ROS會攻擊細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［28］，血管系統(tǒng)發(fā)生血管生長調(diào)節(jié)受損后將導(dǎo)致高血壓發(fā)生［29］。近些年YANG J等［30］對于腎臟多巴胺受體在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激中的機(jī)制及其對高血壓發(fā)病機(jī)制研究中揭示了氧化應(yīng)激是導(dǎo)致高血壓發(fā)展的基本機(jī)制之一。SAVINI I等［31］研究也提示，在肥胖患者中活性氧或氮物質(zhì)的水平增加，抗氧化防御低于正常體重的對應(yīng)物，從而介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)來引發(fā)高血壓。綜上研究表明，肥胖可介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而引起血壓升高。

3.4 肥胖介導(dǎo)炎性反應(yīng) 炎癥是對侵入生物體、異物、壞死細(xì)胞、刺激物或腫瘤細(xì)胞的即時非特異性反應(yīng)，炎癥的生物標(biāo)志物，包括高敏感性C反應(yīng)蛋白、各種細(xì)胞因子和補(bǔ)體途徑的產(chǎn)物。最新研究表明，隨著補(bǔ)體、炎性體的激活，以及循環(huán)免疫細(xì)胞表達(dá)升高，會引發(fā)高血壓發(fā)生［32］。在高血壓患者中，炎癥的發(fā)生是由于內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)免疫細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)相互作用，通過血管選擇素與白細(xì)胞糖蛋白配體的相互作用所引起［33］。肥胖的特點(diǎn)是脂肪沉積過多，脂肪組織合成并釋放大量激素和促炎細(xì)胞因子，這些激素和促炎細(xì)胞因子改變代謝過程，對內(nèi)皮功能障礙產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，內(nèi)皮功能障礙與高血壓形成有關(guān)［34］。近年來LUMENG C N等［35］對肥胖病理生理學(xué)與炎癥之間聯(lián)系的分子基礎(chǔ)的研究揭示，過量大量營養(yǎng)素的積累與刺激與系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的各種組織的系統(tǒng)免疫反應(yīng)之間存在密切的相關(guān)性。綜上說明，肥胖通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)，與高血壓的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。

4 小 結(jié)

綜上所述，既往研究證實在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)SNS、RAAS激活，以及通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，引起水、鈉滯留和血管內(nèi)皮收縮甚至功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。然而，肥胖與高血壓之間關(guān)系的研究仍較局限，其中涉及肥胖導(dǎo)致高血壓的病理生理過程及肥胖與高血壓的共發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，這些仍需對更多人群進(jìn)行病例對照研究后來評估肥胖與高血壓的相關(guān)性。此外，肥胖人群如何預(yù)防高血壓以及肥胖相關(guān)高血壓的治療還有待進(jìn)一步探索與發(fā)掘。