李佩佩 馬耿 王金榮 高秀玲 齊娜 崔朝勃

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北 衡水 053000；2消化內(nèi)科；3重癥醫(yī)學(xué)科)

肺栓塞是一種肺循環(huán)障礙綜合征，具有發(fā)病率和病死率高等特點(diǎn)〔1〕。低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝治療是臨床治療肺栓塞的主要措施，但抗凝效果不夠理想〔2〕，與溶栓治療配合可進(jìn)一步改善患者凝血功能、提高治療效果〔3〕。本研究旨在觀察溶栓藥物阿替普酶聯(lián)合抗凝藥物低分子肝素鈣治療肺栓塞的臨床效果及對(duì)凝血功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年9月至2020年9月哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科120例肺栓塞患者。本研究的開(kāi)展獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)確診的新發(fā)肺栓塞者；②無(wú)治療禁忌證且對(duì)本研究藥物耐受；③資料完整，且自愿參與并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤、精神疾病、認(rèn)知功能障礙和自身免疫性疾病、急慢性感染者；②心、肝、腎等器官功能不全和凝血功能異常者；③近期使用過(guò)抗凝劑類(lèi)藥物者。

1.2藥品、試劑與儀器 低分子肝素鈣注射液，規(guī)格：1.0 ml∶5 000 AXa U×600支/件，批號(hào)：20210215，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司；華法林，規(guī)格：3 mg×100片，批號(hào)：36020112，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，上海信誼藥廠有限公司；注射用尿激酶，規(guī)格：10萬(wàn)U/瓶×5瓶/盒，批號(hào)：202105022，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920040，南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司；阿替普酶，規(guī)格：1 mg/ml，批號(hào)：804699，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20110052，德國(guó)勃林格殷格翰大藥廠。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒，上海酶聯(lián)生物科技有限公司；C2000-A全自動(dòng)血凝儀和iPM8多參數(shù)心電監(jiān)護(hù)儀，深圳邁瑞公司生產(chǎn)；Premier3000型血?dú)夥治鰞x，美國(guó)沃芬公司生產(chǎn)。

1.3治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組60例。所有患者入院確診后給予吸氧、止痛等常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)皮下注射0.4 ml低分子肝素鈣(2次/d)和口服3～5 mg/d華法林(1次/d，連續(xù)給藥4～5 d，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá) 2.0～3.0 時(shí)停止服用)進(jìn)行抗凝治療。在上述治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予20 000 U/kg尿激酶靜脈滴注2 h，試驗(yàn)組給予50 mg阿替普酶靜脈滴注2 h。兩組均治療2 w后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.4療效判定與指標(biāo)觀察 (1)臨床療效：生命體征和臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善為無(wú)效，臨床癥狀顯著改善、肺栓塞CT檢查顯示溶解不足50%為有效，臨床癥狀消失、肺栓塞CT檢查顯示痊愈或顯著改善為顯效；總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；(2)臨床癥狀消失時(shí)間：觀察記錄兩組呼吸困難、胸痛和發(fā)紺等癥狀消失時(shí)間；(3)凝血功能指標(biāo)：治療前后取患者空腹靜脈血5 ml，離心收集血清和血漿；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清D-二聚體，采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和纖維蛋白原(FIB)；(4)生命體征：采用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者治療前后的心率和呼吸頻率；(5)血?dú)夥治鲋笜?biāo)：采用血?dú)夥治鰞x監(jiān)測(cè)患者治療前后的動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)；(6)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組經(jīng)治療后的總有效率〔55例(91.67%)，其中無(wú)效5例(8.33%)、有效17例(28.33%)、顯效38例(63.33%)〕高于對(duì)照組〔47例(78.33%)，其中無(wú)效13例(21.67%)、有效22例(36.67%)、顯效25例(41.67%)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較 對(duì)照組呼吸困難、胸痛和發(fā)紺消失時(shí)間〔(15.28±3.16)d、(13.52±2.43)d、(10.95±2.23)d〕高于試驗(yàn)組〔(11.64±2.51)d、(9.86±2.25)d、(6.67±1.21)d〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組凝血功能指標(biāo)血清D-二聚體和PT、APTT、FIB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清D-二聚體和FIB水平明顯降低，PT和APTT水平明顯升高，且試驗(yàn)組變化幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組凝血功能指標(biāo)、生命體征和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

2.4兩組生命體征和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組生命體征指標(biāo)心率、呼吸頻率和血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaO2、PaCO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組心率、呼吸頻率明顯降低，而PaO2、PaCO2水平明顯升高，且試驗(yàn)組變化幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.33%(11/60)；試驗(yàn)組為6.67%(4/60)；兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

肺栓塞臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛和咯血等，常規(guī)治療以抗凝治療為主〔5〕。其中，低分子肝素鈣聯(lián)合華法林抗凝是治療肺栓塞的首先抗凝方案；低分子肝素鈣是一種由普通肝素解聚而成的低分子量肝素類(lèi)抗凝藥物，具有較高的生物利用度，可通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合抑制凝血酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓的作用〔6〕；華法林是一種口服抗凝藥，但起效較為緩慢，主要發(fā)揮維持抗凝的作用〔7〕。然而，單純抗凝治療雖然可緩解肺栓塞患者的臨床癥狀，穩(wěn)定靜脈血栓，但可增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后效果不佳〔8,9〕。

阿替普酶是一種新型的溶栓藥物，在激活纖溶酶原使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶來(lái)溶解血栓過(guò)程中發(fā)揮重要作用〔10〕，單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)改善凝血功能和臨床癥狀等治療肺栓塞〔11,12〕。本研究結(jié)果提示，阿替普酶聯(lián)合低分子肝素鈣提高了治療肺栓塞的臨床效果，與汪長(zhǎng)珍〔13〕研究所得到阿替普酶聯(lián)合低分子肝素可改善凝血功能及血?dú)庵笜?biāo)的結(jié)果部分吻合。這可能與阿替普酶對(duì)血栓開(kāi)通率和對(duì)血栓形成部位纖維蛋白的選擇性較尿激酶更高、特異性更強(qiáng)有關(guān)〔14〕。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較少、數(shù)據(jù)存在一定局限性有關(guān)。