王廣弟 郭照軍 黃茂芹 廖煌 (海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570311)

高血壓作為老年人常見“心血管綜合征”，是導(dǎo)致老年人心血管意外的主要危險(xiǎn)因素，其主要特征為動(dòng)脈壓增高，并可伴隨多臟器功能損害。高血壓的發(fā)生發(fā)展與血管相關(guān)因素聯(lián)系密切，血管壁病變?cè)谟筛哐獕簩?dǎo)致靶器官損害及并發(fā)癥的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。動(dòng)脈彈性功能是反映血管壁早期病變的可靠指標(biāo)〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能損傷是促進(jìn)高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制〔2〕。因此監(jiān)測(cè)高血壓人群動(dòng)脈彈性功能、血管內(nèi)皮功能并早期干預(yù)，對(duì)于防治高血壓靶器官損害、改善預(yù)后有重要意義。

目前，臨床西醫(yī)降壓藥物主要有利尿劑、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等，其以動(dòng)脈血管壁為作用靶點(diǎn)，通過減少血容量、舒張血管來發(fā)揮降壓機(jī)制，雖然降壓效果明確，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)單純西藥治療存在諸多不足〔3〕。中醫(yī)藥“辯證論治”的診療思想，在高血壓及其早期靶器官損害的防治上有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，血瘀證是高血壓發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵病因，因此應(yīng)采取活血化瘀法進(jìn)行論治〔4〕。心脈通膠囊是一種活血化瘀類中成藥，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心之功效，可發(fā)揮降壓降脂作用。但目前關(guān)于心脈通膠囊的研究主要集中在降壓降脂療效方面，尚缺乏其對(duì)于高血壓靶器官損害特別是動(dòng)脈彈性功能、血管內(nèi)皮功能等機(jī)制的探討。本研究觀察心脈通膠囊對(duì)原發(fā)性高血壓血瘀證患者的降壓療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能、動(dòng)脈彈性功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。選取2018年8月至2020年8月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的老年原發(fā)性高血壓患者140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；(2)年齡≥65歲；(3)知情同意參與研究，且依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)伴嚴(yán)重肝、腎、心腦血管、內(nèi)分泌等并發(fā)癥或原發(fā)性疾病者；(3)伴嚴(yán)重精神疾病或智力障礙者；(4)對(duì)本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；(5)近1個(gè)月內(nèi)參與過其他臨床試驗(yàn)者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各70例。兩組一般資料差異不顯著(P>0.05)，可比性強(qiáng)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2干預(yù)方法 兩組均行生活方式干預(yù)，包括低鹽低脂飲食、戒煙限酒、合理運(yùn)動(dòng)、保持心態(tài)平和等。對(duì)照組予以鹽酸貝尼地平片(4 mg，Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171014)治療，4 mg/次，1次/d，早餐后口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加心脈通膠囊(0.48 g/粒，貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20060448)治療，3粒/次，3次/d，餐后口服。兩組均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 治療前后分別評(píng)定兩組：(1)中醫(yī)證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔6〕和《中醫(yī)量化診斷》〔7〕觀察主癥：眩暈、頭痛、膝軟、胸悶，次癥：失眠、心悸、耳鳴、自汗、神疲乏力，舌象：舌胖，舌質(zhì)暗紫，脈象：脈澀、沉弦。以患者癥狀無、輕、中、重對(duì)主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥計(jì)0、1、2、3分，舌象和脈象依照無、有分別計(jì)0、1分，總分0～43分，評(píng)分越高提示病情越嚴(yán)重。(2)血壓。使用臂式電子血壓計(jì)測(cè)量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。(3)血管內(nèi)皮功能及脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2水平。使用全自動(dòng)生化分析儀(7600型，日本日立)檢測(cè)空腹外周靜脈血樣中內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、脂質(zhì)過氧化物(LOP)及Lp-PLA2水平。(4)動(dòng)脈彈性功能。使用動(dòng)脈彈性功能測(cè)定儀(CVProfilor DO2020型，美國(guó)HDI)檢測(cè)臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)、踝臂指數(shù)(ABI)、大動(dòng)脈彈性指數(shù)(C1)、小動(dòng)脈彈性指數(shù)(C2)。(5)不良反應(yīng)。觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)價(jià) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔6〕對(duì)療效進(jìn)行3級(jí)評(píng)定。顯效：中醫(yī)證候積分較治療前降低≥70%，臨床癥狀明顯改善；有效：中醫(yī)證候積分較治療前降低30%～70%，臨床癥狀有所改善；無效：中醫(yī)證候積分較治療前降低<30%，臨床癥狀無改善或加重。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組臨床總有效率為(91.43%，顯效25例、有效39例、無效6例)顯著高于對(duì)照組(78.57%，顯效14例、有效41例、15例；χ2=4.538,P=0.033)。

2.2中醫(yī)證候積分、血壓 治療前，兩組中醫(yī)證候積分、血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分及SBP、DBP均明顯降低(P<0.05)；且觀察組中醫(yī)證候積分及SBP、DBP均較對(duì)照組顯著更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、血壓比較

2.3血管內(nèi)皮功能及Lp-PLA2水平 兩組治療前血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及Lp-PLA2水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清ET、LOP及Lp-PLA2水平均明顯降低，NO水平則明顯升高(P<0.05)；且觀察組上述血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及Lp-PLA2水平改善程度較對(duì)照組更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及Lp-PLA2水平比較

2.4動(dòng)脈彈性功能 兩組治療前動(dòng)脈彈性功能參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較，觀察組治療后PWV明顯降低，ABI及C1、C2明顯升高(P<0.05)；對(duì)照組治療后PWV明顯下降、C1和C2明顯上升(P<0.05)，ABI無明顯改善(P>0.05)。相比于對(duì)照組，治療后觀察組PWV顯著更低、C1和C2顯著更高(P<0.05)，ABI無明顯差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后動(dòng)脈彈性功能參數(shù)比較

2.5不良反應(yīng) 兩組均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究者。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(7.14%，心悸2例，頭痛、顏面潮紅、胃脘脹滿各1例)與對(duì)照組(8.57%，腹瀉、胃脘脹滿各2例、心悸、頭痛各1例)無顯著差異(χ2=0.099,P=0.753)。

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為，高血壓屬“脈脹”范疇，內(nèi)因先天稟賦不足或精氣衰退，外因飲食不節(jié)、勞逸過度、內(nèi)傷七情等多種因素共同作用而致病，先以血脈之脹為基本病理，氣血虛或瘀滯均可致運(yùn)行不利，血脈不暢，脈壓增大，而后導(dǎo)致臟腑之脹，累及心、腦、肝、脾、腎，出現(xiàn)腦卒中、主動(dòng)脈夾層、眼底出血、眩暈等癥，以血瘀為重要病理特點(diǎn)〔8〕。而在血管內(nèi)皮功能損傷、血管彈性功能減退等病變過程中同樣有血液循行遲緩、不暢的病理狀態(tài)，或因多種原因?qū)е聶C(jī)體氣虛、氣滯致血行無力，血液流注緩慢；或因血脈受寒邪侵襲導(dǎo)致血脈寒凝；或因熱邪虛耗津液導(dǎo)致血液黏稠，血行淤阻而致病〔9〕。故臨床應(yīng)以活血化瘀為高血壓的基本治則。心脈通膠囊是活血化瘀類中成藥，其方中當(dāng)歸、丹參、毛冬青可補(bǔ)血養(yǎng)心、活血祛瘀，為君藥；葛根、牛膝可活血生津、補(bǔ)肝養(yǎng)腎，為臣藥；佐以夏枯草、決明子、槐米、鉤藤可明目止眩、清肝瀉火，全方立足于高血壓血瘀這一關(guān)鍵病機(jī)，標(biāo)本兼顧，共奏通脈養(yǎng)心、活血化瘀、降壓降脂之效〔10〕。貝尼地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可與胞外的鈣離子拮抗從而降低心肌、血管平滑肌等細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，發(fā)揮降血壓作用。本研究表明血脈通膠囊聯(lián)合貝尼地平可明顯增強(qiáng)對(duì)老年高血壓的療效，有效緩解患者癥狀，降壓效果顯著。

研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮功能損傷與高血壓的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后會(huì)上調(diào)血管收縮因子、下調(diào)血管舒張因子水平，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖速度加快，降低血管彈性、增加血管壁厚度、重塑血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管外周阻力進(jìn)一步加大，加速高血壓進(jìn)展〔11〕。ET、NO、LOP均為常用反映血管內(nèi)皮功能變化的檢測(cè)指標(biāo)。血管特異性炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2與血管內(nèi)皮功能之間也存在明顯相關(guān)性，但機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，Lp-PLA2可能經(jīng)亞炎癥途徑來介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷，機(jī)體Lp-PLA2水平越高反映亞炎癥反應(yīng)程度越重，血管內(nèi)皮損傷程度也可能越重〔12〕。本研究表明血脈通膠囊聯(lián)合貝尼地平治療可有效降低血清Lp-PLA2水平，明顯改善老年高血壓患者血管內(nèi)皮功能。這與血脈通膠囊的方藥配伍密切相關(guān)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其方中當(dāng)歸以阿魏酸為有效活性成分，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化及自由基清除作用，當(dāng)歸藤醇提取物還可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中誘生型一氧化氮合酶(iNOS)的活性和表達(dá)發(fā)揮抗凝血、抗血栓作用，從而保護(hù)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞〔13〕；丹參以丹參酚酸類、丹參酮、揮發(fā)油等為主要成分，其中丹參酮ⅡA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能具調(diào)節(jié)作用，還可通過Rho/Rho基酶系統(tǒng)途徑來緩解波動(dòng)性高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)損傷，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，另外丹參多酚還可調(diào)節(jié)8-異構(gòu)前列腺異素(8-iso-PG)F2α、親環(huán)素(CyP)A等基因表達(dá)，改善血流動(dòng)力學(xué)及流變學(xué)指標(biāo)，具有動(dòng)脈損傷內(nèi)皮保護(hù)作用〔14〕；決明子中萘并-吡酮類、蒽醌類物質(zhì)可抑制血管平滑肌開放鈣通道，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO的作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，還可通過調(diào)節(jié)ET、醛固酮、心內(nèi)血管內(nèi)緊張素(Ang)Ⅱ等分泌共同發(fā)揮降血壓、降脂質(zhì)水平的作用，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能〔15〕；鉤藤中的鉤藤堿可通過干預(yù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1/Smad通路、AngⅡ等通路減輕心臟前負(fù)荷，改善動(dòng)脈血管舒張功能〔16〕；葛根中富含的大豆苷元、葛根素等成分可改善機(jī)體脂質(zhì)代謝、下調(diào)血漿血管緊張素、腎素水平、抑制兒茶酚胺代謝，擴(kuò)張血管，改善血流，從而保護(hù)血管功能〔17〕；夏枯草中的多種萜類成分可降低AngⅡ、ET-1水平、上調(diào)心房鈉尿肽(ANP)、NO水平，還可阻斷鈣離子在細(xì)胞膜內(nèi)外交互，持久有效地降低機(jī)體SBP、DBP〔18〕；三七中人參皂苷Rg1、三七總皂苷(PNS)等也均具有活血化瘀之效，人參皂苷Rg1可降低血小板黏附，抑制血栓形成，避免血管閉塞，PNS可通過抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)等途徑發(fā)揮血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用〔19〕；以上諸多研究表明，血脈通膠囊中多種有效成分可通過多途徑、多靶點(diǎn)共同發(fā)揮改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能之功效。

動(dòng)脈彈性減退是高血壓靶器官損傷的表現(xiàn)之一，是因動(dòng)脈彈性組織、內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)生損傷共同導(dǎo)致的，會(huì)增大外周血管阻力，DBP隨之升高，不利于高血壓病情控制〔20〕。血脂異常是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的動(dòng)脈彈性功能異變的作用機(jī)制之一，其可能經(jīng)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等脂質(zhì)浸潤(rùn)、免疫、炎癥、氧化等途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌功能，使增殖遷移、彈性功能降低，進(jìn)而降低血脈血管彈性，增加各種心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。在老年高血壓患者血壓調(diào)控的基礎(chǔ)上增加對(duì)血脂代謝的積極干預(yù)，對(duì)延緩其血管病變進(jìn)程、改善預(yù)后具有積極作用。血脈通膠囊中決明子富含的蒽醌類物質(zhì)對(duì)機(jī)體脂質(zhì)代謝具有改善作用，還可抑制吸收外源性脂質(zhì)，提高LDL-C基因轉(zhuǎn)錄能力抑制膽固醇合成，發(fā)揮降血脂作用〔22〕；牛膝中的植物甾酮類、皂苷類、糖類等均可下調(diào)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，具有降血脂功效〔23〕；葛根素也可改善機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng)功能發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用〔24〕。本研究表明血脈通膠囊對(duì)老年高血壓患者動(dòng)脈彈性功能有改善作用，這可能與血脈通膠囊的降血脂、血管內(nèi)皮保護(hù)作用等相關(guān)。另外，本研究表明在貝尼地平治療基礎(chǔ)上增加血脈通膠囊并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，中西醫(yī)聯(lián)合治療安全性好。