趙紅亮 張曉嬋 張娣 張森 趙秀杰 楊志瑜 魏立業(yè) 戚國慶

(1河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050031；2辛集市第一醫(yī)院心內(nèi)科)

變異型心絞痛(VAP)是一種在靜息狀態(tài)下發(fā)作的伴有心電圖 ST 段抬高的特殊類型心絞痛，極易導致急性心肌梗死(AMI)、惡性心律失常及猝死，嚴重威脅患者的生命健康〔1〕。自述失眠(SRI)為患者自我報告存在失眠，因其簡便易行，近年來臨床研究中多有應(yīng)用〔2,3〕。臨床中失眠常與心血管病共病〔4〕，SRI與VAP伴隨發(fā)病亦多見。失眠患者可增加交感神經(jīng)亢進和血管內(nèi)皮功能紊亂，進而使VAP病情加重，因此對VAP患者伴發(fā)失眠的治療舉足輕重。VAP較一般心絞痛少見，其治療以藥物為主，當VAP伴發(fā)SRI時，一般治療往往效果不佳。唑吡坦為新型助睡眠藥，因其半衰期短、起效快、不良反應(yīng)少，臨床上常用于伴發(fā)失眠的治療〔5〕。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用唑吡坦治療VAP伴SRI患者，觀察其對血管內(nèi)皮因子、臨床療效的影響及安全性，為該類患者探索新的藥物治療方法。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年6月至2020年6月河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院住院診療的72例VAP伴SRI老年患者，隨機分為對照組和觀察組各36例，兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，入選者自愿簽署知情同意書。 納入標準：(1)VAP診斷符合《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》〔1〕中關(guān)于VAP的診斷標準?；颊呔哂械湫蚔AP癥狀和心電圖改變，均經(jīng)冠狀動脈造影明確狹窄程度<70%，不需介入治療。(2)失眠診斷符合《中國成人失眠診斷與治療指南》〔6〕失眠診斷標準，SRI經(jīng)調(diào)查問卷方式診斷。問卷內(nèi)容〔2,3〕包括：①您是否存在失眠；②如果存在失眠，每周發(fā)生幾次；③這種(些)情況已持續(xù)多久。所有患者失眠至少持續(xù)1個月，每周發(fā)生3次以上。排除標準：急性心肌梗死、二度及三度房室傳導阻滯、未控制的高血壓、嚴重心力衰竭〔美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ級以上〕；膽及食道源性胸痛、甲狀腺功能亢進、嚴重肝腎功能不全、嚴重呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及惡性腫瘤患者；3個月內(nèi)有手術(shù)、外傷或出血、感染者；藥物、酒精及環(huán)境干擾所致失眠；焦慮、抑郁及存在神經(jīng)、精神疾病者；對治療不能耐受、中途退出或脫落者。

表1 兩組入院時一般資料比較

1.2治療方法 兩組患者均治療30 d。研究開始前1 w所有患者逐漸停用自身使用的安眠藥(包括中藥)進行脫敏，試驗期間所有患者禁飲有刺激成分及影響藥物療效的飲品，并給予改變生活方式、控制危險因素等一般治療。兩組均給予VAP的常規(guī)口服藥物治療：阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、鹽酸地爾硫卓片、單硝酸異山梨酯片。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用酒石酸唑吡坦片〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：J20140021〕10 mg，1次/d，睡前口服；對照組給予本院藥房加工的同等樣式淀粉制安慰劑10 mg，1次/d，睡前口服。如有必要，心絞痛發(fā)作時可舌下含服硝酸甘油片(河北醫(yī)科大學制藥廠，批號：H13022503)每次0.5 mg。

1.3觀察指標 于治療前和治療后：(1)記錄兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)〔7〕各分項(包括入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、使用睡眠藥物、日間功能障礙)評分和總評分。(2)收集兩組空腹12 h后肘靜脈血5 ml，檸檬酸鈉抗凝混勻靜置15 min，以3 500 r/min離心10 min，分離血清并標記后保存于-20℃冰箱保存待測。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清內(nèi)皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平。人ET-1和NO檢測試劑盒，上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)；人CGRP檢測試劑盒，上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)，具體操作步驟按相應(yīng)說明書進行。(3)觀察并記錄兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率(次/w)、持續(xù)時間(min)、硝酸甘油消耗量(mg/w)及治療期間發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后PSQI評分比較 治療前兩組PSQI評分無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組PSQI各因子及總評分均明顯下降，觀察組比對照組下降更加明顯(均P<0.05)，見表2。

2.2兩組血管內(nèi)皮因子比較 治療前兩組ET-1、NO及CGRP水平無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組ET-1水平均明顯降低，NO及CGRP水平均明顯升高，且觀察組較對照組變化更明顯(P<0.05)，見表3。

2.3兩組VAP療效比較 治療前兩組心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、硝酸甘油消片耗量無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組各指標均明顯降低，觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)，見表4。

2.4兩組安全性評價 治療期間兩組均無死亡病例，無病例脫落及失訪。兩組藥物不良發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，對癥處理后不良反應(yīng)緩解，均未影響療程。見表5。

表2 兩組PSQI評分比較分，n=36)

表3 兩組ET-1、NO和CGRP水平比較

表4 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、硝酸甘油消片耗量比較

表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=36〕

3 討 論

失眠主要表現(xiàn)為入睡困難(入睡時間>30 min)、睡眠維持障礙(夜間覺醒次數(shù)>2次)、早醒、睡眠質(zhì)量下降和睡眠時間減少(<6.5 h)，同時伴有疲勞、情緒異常、軀體不適、認知障礙等日間功能障礙〔6,8〕。失眠是患者睡眠感不滿意的主觀感受，因此臨床上常用自述失眠進行相關(guān)診治和研究〔2,3〕。失眠可單獨存在，亦可與軀體疾病共病，冠心病患者中失眠多見〔4,6,8〕。交感神經(jīng)興奮及血管內(nèi)皮功能紊亂均可增加冠狀動脈痙攣易感性，而失眠會加重交感興奮和血管內(nèi)皮功能紊亂〔4〕，進而導致VAP的發(fā)生和病情加重〔1〕。

ET-1是具有較強縮血管作用、CGRP和NO則是具有較強舒張血管作用的血管內(nèi)皮因子，與冠心病密切相關(guān)〔11,12〕，尤其是CGRP可明顯擴張冠狀動脈血管床〔13〕。本研究提示唑吡坦片可明顯改善血管內(nèi)皮功能。改善VAP病情、提高其臨床治療效果，其機制與唑吡坦通過鎮(zhèn)靜催眠作用降低了交感神經(jīng)興奮并改善了冠狀動脈血管內(nèi)皮功能相關(guān)。

綜上，唑吡坦可明顯降低VAP伴SRI患者睡眠質(zhì)量，改善VAP治療效果，且無明顯藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率增加，其機制與唑吡坦降低患者交感興奮和改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)，為該類患者的治療提供了新的治療思路。但本研究觀察時程短，且為小規(guī)模、單中心研究，更大規(guī)模的多中心長期觀察有待進一步探討。