李欣 唐小葵

在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中，靶向治療是有特定驅(qū)動(dòng)基因突變患者的一線方案，但靶向治療存在誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)風(fēng)險(xiǎn)，約為0.4%～6.0%。本文報(bào)道了我科收治的兩例自身免疫性疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(autoimmune diseases-related interstitial lung disease，AID-ILD)合并肺癌患者。一例為顯微鏡下多血管炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(Microscopic polyangiitis withinterstitial lung disease，MPA-ILD)，一例為自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)，均在肺癌靶向治療后發(fā)生ILD進(jìn)展。結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)并發(fā)或既往存在ILD的患者，靶向治療后發(fā)生藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(Drug-induced interstitial lung disease，DILD)的風(fēng)險(xiǎn)是4～20倍。本文報(bào)道兩例AID-ILD合并肺癌患者在接受靶向治療后ILD進(jìn)展的病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在總結(jié)兩例患者的診治經(jīng)驗(yàn)，以期重視ILD的診治。

病例資料

病例1 患者男，68歲，有吸煙40余年，因“胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)2月余”于2020年6月12日入院。查體：T 36 ℃，P 102次/分，R 20次/分，BP 139/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙下肺聞及散在濕啰音及少許爆裂音，無關(guān)節(jié)變形、肌肉、耳、鼻、皮膚改變等。

我院門診胸部CT示右肺結(jié)節(jié)影伴縱隔淋巴結(jié)腫大、雙肺間質(zhì)性改變(2021年5月21日，圖1～3)。于2020年06月16日行CT引導(dǎo)下右肺結(jié)節(jié)經(jīng)皮穿刺肺活檢術(shù)，病理示：非小細(xì)胞肺癌。完善頭顱CT、腹部彩超、全身骨顯像行全身評(píng)估，未見異常。肺功能檢查：FEV1/FVC 63%，F(xiàn)EV1實(shí)測(cè)/預(yù)計(jì)85%，F(xiàn)VC實(shí)測(cè)/預(yù)計(jì)109%，DLCOS實(shí)測(cè)/預(yù)計(jì)23%，提示輕度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能重度下降。實(shí)驗(yàn)室檢查：核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)1：10，抗髓過氧化物酶抗體68.7AU/mL，抗核抗體(ANA)1 ∶100(顆粒型)，ESR 99 mm/h，肌酐91 umol/L，尿蛋白+，尿隱血3+，尿紅細(xì)胞605個(gè)/μL，類風(fēng)濕因子(RF)、抗ENA抗體、肌炎抗體陰性。診斷：MPA-ILD(結(jié)合ANCA陽性、間質(zhì)性肺疾病、蛋白尿、血尿，達(dá)到臨床診斷)合并右肺非小細(xì)胞肺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T1N2M0，IIIA期，體能狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分2分。

圖1～3 使用克唑替尼前查胸部CT，右肺中葉外側(cè)段不規(guī)則結(jié)節(jié)，伴縱隔淋巴結(jié)腫大；雙下肺多發(fā)網(wǎng)格狀、磨玻璃影

患者肺功能差，無法耐受手術(shù)。治療予以口服潑尼松片40 mg/d，患者考慮環(huán)磷酰胺可能誘發(fā)腫瘤進(jìn)展，拒絕使用。在“多西他賽100 mg聯(lián)合奈達(dá)鉑120 mg”方案化療一療程后，基因檢測(cè)結(jié)果示ALK基因突變陽性，患者于2020年8月2日開始口服克唑替尼250 mg，每日兩次，服用該藥后出現(xiàn)腹瀉、納差、尿量減少。17天后因“咳嗽、咳痰、呼吸困難加重4天”再次入院。入院后停用克唑替尼，復(fù)查肌酐492 μmol/L，ESR 74 mm/h，復(fù)查胸部CT示右肺結(jié)節(jié)較前縮小，雙肺間質(zhì)性病變較前明顯加重(2020年8月26日，圖4、5)。ILD加重考慮克唑替尼不良反應(yīng)，血管炎活動(dòng)、化療副作用不能除外。治療方案調(diào)整為甲強(qiáng)龍40mg/d聯(lián)合免疫球蛋白20 mg/d×5 d靜脈滴注抗炎及抗感染，考慮環(huán)磷酰胺有誘發(fā)感染及腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，患者家屬拒絕。治療后查胸部CT示雙肺間質(zhì)性病變減少(2020年9月8日，圖6、7)。由于患者M(jìn)PA-ILD合并肺癌并出現(xiàn)繼發(fā)感染，予以有創(chuàng)機(jī)械通氣、血液濾過、抗感染等治療，于2020年9月14日死亡，死亡原因膿毒性休克。

圖4～5 使用克唑替尼11天且停用13天后，胸部CT提示，右肺中葉外側(cè)段不規(guī)則結(jié)節(jié)較前縮??；雙肺網(wǎng)格狀影及磨玻璃影較前增多

圖6～7 停用克唑替尼22天且激素聯(lián)合免疫球蛋白治療后，胸部CT提示，右肺結(jié)節(jié)較前無明顯改變；雙肺間質(zhì)炎癥較前有好轉(zhuǎn)

病例2 患者男，61歲，有吸煙史20余年，因“左側(cè)胸痛2月余”于2020年3月12日入院。查體：T 36.5℃，P 74次/分，R 21次/分，BP 148/93 mmHg。無關(guān)節(jié)變形、晨僵等。

入院胸部CT示左肺上葉塊影伴左側(cè)肺門淋巴結(jié)增大(2020年3月13日，圖8、9)，雙肺輕度肺間質(zhì)性改變。患者痰中找到腺癌細(xì)胞，基因檢測(cè)提示EGFR基因19-Del突變。全身骨顯像提示左側(cè)3～4肋骨腋段放射性增多，頭顱及腹部增強(qiáng)CT未見異常。雙肺輕度間質(zhì)性改變，未進(jìn)一步篩查免疫相關(guān)指標(biāo)，未服用藥物。診斷：左肺腺癌伴肺門淋巴結(jié)、肋骨轉(zhuǎn)移，T4N2M1c，IVB期，PS評(píng)分2分。患者出院后長期口服吉非替尼250 mg/d，每兩月于門診復(fù)查胸部CT。肺癌療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定，隨訪過程未關(guān)注肺部間質(zhì)病變。

2020年8月患者喘累、咳嗽、咳痰、胸痛加重，伴右肘關(guān)節(jié)疼痛。2020年9月復(fù)查胸部CT示左肺上葉及左側(cè)肺門塊影范圍均擴(kuò)大，肺部間質(zhì)性病變加重(2020年9月3日，圖10、11)。于2020年10月16日再次入院，行支氣管鏡檢查，氣管鏡灌洗液找到腺癌細(xì)胞，再次行基因檢測(cè)，未檢測(cè)到EGFR基因突變。肺功能檢查：FEV1/FVC 102%，F(xiàn)VC實(shí)測(cè)/預(yù)計(jì)48%，DLCOS實(shí)測(cè)/預(yù)計(jì)23%，RV%/TLC 156%，提示重度限制性通氣功能障礙，殘氣功能占肺總量明顯增高，彌散功能重度下降。實(shí)驗(yàn)室檢查：RF 71.1 IU/mL，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體301.65 U/mL，抗角蛋白抗體1 ∶10，ANA 1 ∶100(高爾基體型)，抗RO-52抗體陽性，ESR120 mm/h?？笶NA抗體、ANCA陰性。結(jié)合患者右肘關(guān)節(jié)疼痛、ILD及自身免疫指標(biāo)升高，診斷IPAF。治療上停用吉非替尼，靜脈滴注甲強(qiáng)龍40 mg/12 h?；颊呔芙^繼續(xù)治療，于出院1月余后死亡。

圖8～9 使用吉非替尼前查胸部CT，左肺上葉胸膜下塊影伴左側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大；雙肺底網(wǎng)狀影

圖10～11 使用吉非替尼5余月后，胸部CT提示，左肺上葉胸膜下塊影及左側(cè)肺門腫大淋巴結(jié)，范圍均擴(kuò)大；雙肺散在斑片影、網(wǎng)狀影，較前增多

討 論

不同種類的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)及間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKI) 在全球范圍致DILD的總體發(fā)病率(如表1)所示。

表1 不同EGFR-TKI及ALK-TKI致DILD的發(fā)生率

目前大多數(shù)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)都將合并ILD的肺癌患者排除在外，在此我們總結(jié)了國內(nèi)外探討肺癌靶向治療致DILD的危險(xiǎn)因素的臨床研究。以“吉非替尼”，“厄洛替尼”，“克唑替尼”，“間質(zhì)性肺疾病”，“危險(xiǎn)因素”等及相應(yīng)的英文詞匯為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索到符合條件的臨床研究有8項(xiàng)(已排除樣本量較少的兩項(xiàng))，并對(duì)中位發(fā)病時(shí)間、DILD的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)(見表2)。在日本地區(qū)總體人群中，DILD的發(fā)生率在1.0%～5.9%，明顯高于全球范圍的總體發(fā)生率，這可能與遺傳易感性相關(guān)。而有ILD基礎(chǔ)的患者靶向治療后，DILD的發(fā)生率為10.6%～30.0%，明顯高于日本地區(qū)總體人群DILD的發(fā)生率。且8項(xiàng)研究都表明了并發(fā)或既往ILD是靶向治療后發(fā)生DILD的危險(xiǎn)因素，因此有ILD基礎(chǔ)的患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇靶向治療。

表2 關(guān)于肺癌靶向治療致DILD危險(xiǎn)因素的研究

本文所報(bào)道病例的特殊之處在于存在自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AID)基礎(chǔ)，進(jìn)一步檢索了國內(nèi)外關(guān)于AID-ILD合并肺癌的相關(guān)的研究，未檢索到任何文獻(xiàn)，目前對(duì)該類患者的診療缺乏研究。AID與惡性腫瘤存在復(fù)雜的相互關(guān)系，AID患者合并惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，同樣的，惡性腫瘤可能引起自身免疫紊亂從而誘導(dǎo)AID發(fā)生[18]。并且，與未合并ILD的患者相比，有ILD基礎(chǔ)的患者，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。針對(duì)AID-ILD合并肺癌患者的治療，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑作為AID-ILD的基礎(chǔ)治療用藥，存在誘發(fā)肺癌進(jìn)展、感染等風(fēng)險(xiǎn)；而晚期肺癌的傳統(tǒng)的放療、化療及新興的靶向、免疫治療，均存在誘導(dǎo)ILD加重的風(fēng)險(xiǎn)[20]，該類患者的治療難度大，目前治療上尚未提出循證學(xué)證據(jù)。

綜上所述，DILD是肺癌患者在靶向治療過程中的重要不良反應(yīng)，與更高的死亡率相關(guān)。因此，不只關(guān)注肺癌治療，還應(yīng)當(dāng)重視ILD的診治，警惕ILD急性加重。目前AID-ILD總體治療仍是以激素及免疫抑制劑治療為基礎(chǔ)，抗纖維化藥物的作用仍在探索中[20]。對(duì)于有ILD基礎(chǔ)、吸煙史等的高?；颊邞?yīng)當(dāng)慎用靶向治療，并且在使用過程中密切觀察，在發(fā)生或高度懷疑ILD急性加重時(shí)，立即停藥并使用糖皮質(zhì)激素，關(guān)于靶向藥物是否再啟用，需綜合考慮ILD的嚴(yán)重程度和其他治療的可用性而定[21]。目前缺乏AID-ILD合并肺癌患者的相關(guān)研究，將來仍需要更多的研究探索其治療方式。