魯影，田鳳麟，劉艷慧，董曉梅，羅雷*

（1.廣州市疾病預(yù)防控制中心 傳染病預(yù)防控制部，廣東 廣州 510440；2.暨南大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510632）

流感是由流感病毒引起的呼吸道傳染?。挥捎谒鸩〖?、傳染性強(qiáng)且十分容易發(fā)生病毒變異，故易造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［1］。世界衛(wèi)生組織提醒應(yīng)警惕潛在的新冠-流感雙重流行疊加風(fēng)險(xiǎn)。廣州市地處中國南部，屬于海洋性亞熱帶季風(fēng)氣候，而熱帶和亞熱帶地區(qū)流感的季節(jié)性呈現(xiàn)多樣性，每年可能會(huì)引起多次流行，甚至全年存在［2-3］。流感監(jiān)測是預(yù)防和控制流感流行的有效措施，對(duì)流感疫情進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測并進(jìn)行及時(shí)預(yù)警十分重要［4］。目前廣州市流感監(jiān)測可分為流感樣病例監(jiān)測、病原學(xué)監(jiān)測以及流感樣病例暴發(fā)疫情監(jiān)測［5］。然而監(jiān)測工作受監(jiān)測數(shù)據(jù)來源、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等各種因素的影響，各種監(jiān)測數(shù)據(jù)能否及時(shí)對(duì)流感疫情預(yù)警，目前研究較少［6-7］。時(shí)效性通常指事件發(fā)生的時(shí)間和該事件的參考標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生時(shí)間之間的差異［8］。為了比較廣州市不同流感監(jiān)測數(shù)據(jù)的時(shí)效性，本研究選擇2017年第1周至2021年第52周廣州市流感監(jiān)測數(shù)據(jù)，采用時(shí)序圖比較、計(jì)算時(shí)間序列交叉相關(guān)性以及早期異常報(bào)告系統(tǒng)（early aberration reporting system，EARS）中的C3法分析其時(shí)效性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2017～2021年廣州市每周流感報(bào)告病例數(shù)從中國疾病預(yù)防控制中心“傳染病監(jiān)測系統(tǒng)”獲取，流感樣病例百分比（ILI consultation rate，ILI%）數(shù)據(jù)從“廣州市突發(fā)公共衛(wèi)生事件監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)”收集，流感病毒檢出率和流感樣病例暴發(fā)疫情數(shù)從“中國流感監(jiān)測信息系統(tǒng)”獲取。

1.2 監(jiān)測內(nèi)容

1.2.1 流感報(bào)告病例數(shù)

根據(jù)《流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS285-2008）和《流行性感冒診療方案（2020年版）》，流感主要依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查進(jìn)行診斷，分為臨床診斷病例和確診病例。

1.2.2 流感樣病例監(jiān)測

全國流感監(jiān)測技術(shù)指南（2017年版）中定義的流感樣病例（influenza-like illness，ILI）為：發(fā)熱（體溫≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一者。廣州市每周通過廣州市突發(fā)公共衛(wèi)生事件監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)收集19家監(jiān)測點(diǎn)醫(yī)院的流感樣病例數(shù)和門急診就診病例總數(shù)［9］。ILI%為流感樣病例數(shù)占門急診就診病例總數(shù)百分比。

1.2.3 病原學(xué)監(jiān)測

廣州市的4家流感病原學(xué)監(jiān)測點(diǎn)醫(yī)院每周至少采集20份門診病例和5份住院嚴(yán)重急性呼吸道感染患者的呼吸道標(biāo)本，送至廣州市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行檢測。流感病毒檢測陽性率＝流感病毒檢測陽性標(biāo)本數(shù)／檢測標(biāo)本數(shù)×100%。

1.2.4 流感樣病例暴發(fā)疫情監(jiān)測

指同一地區(qū)或單位內(nèi)在較短時(shí)間出現(xiàn)異常增多的流感樣病例。1周內(nèi)，在同一學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)或其他集體單位出現(xiàn)10例及以上流感樣病例。經(jīng)核實(shí)確認(rèn)的暴發(fā)疫情，通過“中國流感監(jiān)測信息系統(tǒng)”報(bào)告疫情事件的相關(guān)信息。

1.3 研究方法

1.3.1 交叉相關(guān)分析

利用R 語言中的互相關(guān)函數(shù)（CCF）對(duì)ILI%、病毒陽性率與流感報(bào)告病例數(shù)、暴發(fā)疫情數(shù)分別進(jìn)行時(shí)間交叉相關(guān)性分析。CCF是2個(gè)時(shí)間序列（xt和yt）的觀測值之間的相關(guān)，用滯后（Lag）k個(gè)時(shí)間單位分隔（yt+k和xt之間的相關(guān)）。通過最大相關(guān)系數(shù)所對(duì)應(yīng)k，初步判斷各監(jiān)測數(shù)據(jù)的時(shí)效性差異。

1.3.2 EARS以及CUSUM模型

在流感預(yù)警中，累積和法（cumulative sum，CUSUM）是常用方法之一［10-12］，它是通過累積期望值與觀察值之間的差值對(duì)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。由于它累加了歷史數(shù)據(jù)的微小偏差，相對(duì)于傳統(tǒng)控制圖法增加了靈敏性［13］。在CUSUM 的基礎(chǔ)上，美國CDC開發(fā)了EARS，常用于流感預(yù)警研究［14-15］。它包括C1、C2、C3共3種探測方法。其中C1的基線是由時(shí)間點(diǎn)t之前的7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（即t-7至t-1）構(gòu)成，而期望值則是基線的平均值。對(duì)于C2，其基線則由時(shí)間點(diǎn)t滯后2 d的之前7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（即t-9至t-3）構(gòu)成。C3基于C2，它累積時(shí)間點(diǎn)t和前2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的C2值，因此其基線是時(shí)間點(diǎn)是t-11至t-3；當(dāng)實(shí)際值超過預(yù)警方法計(jì)算所得的基線值時(shí)模型將會(huì)發(fā)出預(yù)警。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

利用excel 2016建立數(shù)據(jù)庫并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理以及預(yù)處理，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析利用R 4.1.3完成。

2 結(jié)果

2.1 時(shí)序圖比較

由圖1可知各監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)高峰的位置大致相同，尤其在2017～2019年，各監(jiān)測數(shù)據(jù)均在冬春季節(jié)（11月至次年1月）出現(xiàn)流感大高峰，同時(shí)在其他時(shí)間出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)小高峰。各監(jiān)測數(shù)據(jù)變化趨勢具有相似性，均具有一定的周期性。除ILI%外的其他3種監(jiān)測數(shù)據(jù)在2020年后則均呈現(xiàn)下降趨勢，在2021年有所回升。

圖1 2017～2021年廣州市流感監(jiān)測數(shù)據(jù)的時(shí)序圖比較結(jié)果Figure 1 Sequence diagram comparison results of influenza surveillance data in Guangzhou from 2017 to 2021

2.2 交叉相關(guān)性

2.2.1 ILI%、病毒陽性率與流感報(bào)告病例數(shù)交叉相關(guān)性

由圖2可知ILI%、病毒陽性率與流感報(bào)告病例數(shù)的交叉相關(guān)系數(shù)均在Lag＝1時(shí)取得最大值分別是0.272、0.567，P＜0.05。

圖2 ILI%、病毒陽性率與流感報(bào)告病例數(shù)的交叉相關(guān)關(guān)系Figure 2 Cross-correlation between ILI%，virus-positive rate and the number of reported cases of influenza

2.2.2 ILI%、病毒陽性率與暴發(fā)疫情數(shù)交叉相關(guān)性

ILI%、病毒陽性率與暴發(fā)疫情數(shù)的交叉相關(guān)系數(shù)分別在Lag＝2、3時(shí)取得最大值0.229、0.435，P＜0.05。Lag＝0～6，ILI%與暴發(fā)疫情數(shù)交叉相關(guān)系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 ILI%、病毒陽性率與暴發(fā)疫情報(bào)告數(shù)交叉相關(guān)Figure 3 Cross-correlation between ILI%，virus-positive rate and the number of outbreak reports

2.3 EARS-C3預(yù)警

如圖4所示，在EARS-C3預(yù)警模型中除2020年外，流感報(bào)告病例數(shù)其他4年的11月至次年1月均出現(xiàn)預(yù)警信號(hào)，總共發(fā)出預(yù)警信號(hào)共11組；病毒陽性率、ILI%以及暴發(fā)疫情數(shù)在5年間分別發(fā)出9組、15組以及7組預(yù)警信號(hào)。

圖4 各流感監(jiān)測數(shù)據(jù)EARS預(yù)警周次Figure 4 The weeks of early warning of each influenza surveillance data

2.3.1 夏季高峰

ILI%在2017年的第23～29周預(yù)警出夏季高峰，遲于流感報(bào)告病例數(shù)預(yù)警的高峰（第17～30周）但是早于暴發(fā)疫情預(yù)警的高峰（第26～28周）；2019年ILI%在第17～22周預(yù)警出夏季高峰，早于流感報(bào)告病例數(shù)預(yù)警的高峰（第18～22周）但是遲于暴發(fā)疫情預(yù)警的高峰（第13～15、18～19周）；病毒陽性率在2017年的第17～20周預(yù)警出夏季高峰早于暴發(fā)疫情預(yù)警的高峰，2019年病毒陽性率在第21～23周預(yù)警出夏季高峰，遲于流感報(bào)告病例以及暴發(fā)疫情預(yù)警的高峰；2018年夏季各流感監(jiān)測數(shù)據(jù)均未預(yù)警明顯高峰。

2.3.2 冬季高峰

ILI%在2017～2019年冬季均預(yù)警出明顯的流感高峰，分別發(fā)生于第52周至次年第4周、第52周至次年第5周、第51周至次年第3周，這些預(yù)警均遲于流感報(bào)告病例數(shù)以及暴發(fā)疫情預(yù)警的相應(yīng)年度的冬季高峰。ILI%在2021年冬季未預(yù)警明顯高峰；病毒陽性率在2017～2019年的第48周至次年第5周、第50周至次年第6周、第51周至次年第4周以及2021年的第48～52周預(yù)警出冬季高峰，且均遲于流感報(bào)告病例數(shù)的預(yù)警（表1～3）。

表1 2017～2021年各監(jiān)測數(shù)據(jù)EARS預(yù)警高峰的周次一覽表Table 1 The list of weeks ofmonitoring data ears early warning peak from 2017 to 2021

表2 2017～2021年監(jiān)測數(shù)據(jù)與流感報(bào)告病例數(shù)的預(yù)警時(shí)效性比較Table 2 Timeliness comparison of early warning between themonitoring data and the number of influenza reported cases from 2017 to 2021

表3 2017～2021年監(jiān)測數(shù)據(jù)與暴發(fā)疫情的預(yù)警時(shí)效性相比Table 3 Timeliness comparison of early warning between themonitoring data and the number of outbreaks from 2017 to 2021

3 討論

本研究顯示廣州市流感流行存在一個(gè)大高峰伴一個(gè)或多個(gè)小高峰的特征，大高峰在每年11月至次年1月左右出現(xiàn)，這與以往的研究一致［9］。4種流感監(jiān)測數(shù)據(jù)反映的流行趨勢大體一致，具有一定的相關(guān)性。在2020年后除ILI%以外的3種監(jiān)測數(shù)據(jù)均呈現(xiàn)斷崖式下降，在2021年2月之后有所回升。這與我國大陸流感活動(dòng)在2020年冠狀病毒疾病大流行開始時(shí)急劇下降，并在2021年逐漸增加一致［16］，可能得益于新冠防控中公眾戴口罩、洗手等非藥物干預(yù)措施［17］。然而2017～2021年廣州市ILI%未見明顯下降。由于流感樣病例監(jiān)測是癥狀學(xué)監(jiān)測，可能由流感以外的其他病因引起，此外還可能與新冠期間規(guī)范了流感樣病例就診以及出現(xiàn)流感樣癥狀時(shí)公眾尋求醫(yī)療保健行為增加有關(guān)［18］。

本研究顯示各監(jiān)測數(shù)據(jù)均發(fā)出多組預(yù)警信號(hào)，其中以ILI%發(fā)出的預(yù)警信號(hào)最多。此外，在大多數(shù)流感報(bào)告病例數(shù)及暴發(fā)疫情預(yù)警信號(hào)的前后，ILI%也發(fā)出預(yù)警信號(hào)，且對(duì)于流感報(bào)告病例數(shù)大多為提前預(yù)警或同時(shí)預(yù)警，偶有滯后但其滯后周數(shù)不超過6周。但病毒陽性率在這幾處發(fā)出的預(yù)警信號(hào)相對(duì)較少，較流感報(bào)告病例數(shù)最大滯后周數(shù)較大，這表明ILI%在預(yù)警流感夏季高峰以及其他小高峰時(shí)可能優(yōu)于病毒陽性率，這與秦康等［19］的研究結(jié)論一致。ILI%預(yù)警的冬季流行高峰均滯后于流感報(bào)告病例以及暴發(fā)疫情，相對(duì)于流感報(bào)告病例數(shù)最大滯后周數(shù)為6周，且它與兩者的交叉相關(guān)系數(shù)在Lag＝1以及Lag＝2取得最大值，故可以認(rèn)為其時(shí)效性存在滯后，這與陳楚瑩等［20］的研究一致。可能與流感報(bào)告病例異常增多或者出現(xiàn)暴發(fā)疫情之后官方發(fā)出警報(bào)、媒體加大宣傳等使ILI病人更關(guān)注自身健康并規(guī)范就診有關(guān)。

病毒陽性率在每年11月至次年1月左右的冬季高峰處均發(fā)出預(yù)警，雖然這些信號(hào)的發(fā)生大多遲于流感報(bào)告病例數(shù)以及暴發(fā)疫情，但其最大滯后周數(shù)不超過兩周，這提示病毒陽性率對(duì)廣州市流感冬季大高峰來臨有較好的提示作用。此外本研究顯示，病毒陽性率預(yù)警時(shí)效性存在滯后，這與YANG等［7］的研究結(jié)果一致。這種滯后可能與流感病毒送樣、實(shí)驗(yàn)室檢測以及結(jié)果錄入所需時(shí)間較長有關(guān)。

本研究選擇2017～2021年共5年的監(jiān)測數(shù)據(jù)。2020～2021年，新冠防控工作占據(jù)大量基層監(jiān)測和防控力量，監(jiān)測數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性受到挑戰(zhàn)，此外，新冠疫情后廣州市流感流行特征也發(fā)生較大改變，然而廣州市歷年來高度重視流感監(jiān)測工作，目前開展的流感暴發(fā)疫情監(jiān)測、癥狀學(xué)監(jiān)測、病原學(xué)監(jiān)測等均穩(wěn)定運(yùn)行，對(duì)于及時(shí)掌握我市流感流行態(tài)勢有重要作用。

綜上，廣州市4種流感監(jiān)測數(shù)據(jù)反映的流行趨勢大體一致。其中ILI%對(duì)于夏季高峰和其他小高峰有較好的預(yù)警能力，而對(duì)于冬春季節(jié)高峰，病毒陽性率的預(yù)警可能更加準(zhǔn)確。不同監(jiān)測數(shù)據(jù)時(shí)效性存在差異，表明多種監(jiān)測方法相結(jié)合并互補(bǔ)對(duì)于流感疫情防控及預(yù)警十分必要。

作者貢獻(xiàn)聲明

魯影：提出研究思路，撰寫并修改論文；田鳳麟：查閱文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)分析，撰寫并修改論文；劉艷慧：數(shù)據(jù)收集與處理；董曉梅：指導(dǎo)論文撰寫和修改；羅雷：提出研究框架，指導(dǎo)論文撰寫和修改。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，各作者不存在潛在利益沖突。