趙志宏， 王賽華， 羅 俊， 武英彪， 朱 茜， 方 明， 郇 強， 張小剛，田 蓓， 顧 薇， 宋 湘， 寧忠平

臨床研究報道左心耳封堵術預防心房顫動（房顫）血栓栓塞的效果不劣于華法林［1-2］。但術后器械相關血栓（device-related thrombus，DRT）是臨床關注熱點。美國Watchman塞式封堵器封堵術后DRT發(fā)生率為3%～7%［3］，缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）風險增加［4］。國產(chǎn)盤式左心耳封堵器LAmbre、LACbes、Laager已應用于臨床［5-8］。本研究評估房顫患者接受LAmbre封堵器封堵左心耳手術后發(fā)生DRT狀況、預測因素和轉歸。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2018年5月至2020年12月在上海周浦醫(yī)院接受LAmbre左心耳封堵術治療患者臨床資料。所有患者均無射頻消融和冷凍消融史。左心耳封堵術適應證：房顫血栓栓塞風險（CHA2DS2-VASc）評分≥2分（女性≥3分）的非瓣膜性房顫患者，同時有下列情況之一，①不適合長期華法林或新型口服抗凝劑（NOAC）治療；②長期華法林或NOAC治療仍發(fā)生血栓栓塞事件；③抗凝治療出血風險評估（HAS-BLED）評分≥3分。排除標準：①心臟瓣膜病如二尖瓣狹窄并發(fā)房顫；②左心房和/或左心耳有血栓；③嚴重心力衰竭或嚴重肝腎功能不全；④1個月內(nèi)發(fā)生腦卒中。所有患者術前3 d內(nèi)接受心臟左心房CTV和經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）檢查，排除左心耳血栓并評估左心耳解剖。經(jīng)胸超聲心動圖檢測左心室射血分數(shù)（LVEF），左心房CTV測量左心房最大前后徑。記錄患者一般資料、實驗室檢查、左心耳封堵術中情況、TEE復查、抗栓方案及預后等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2021-C-005），入組患者均簽署手術知情同意書。

1.2 左心耳封堵術

手術在全身麻醉氣管插管下進行，全程TEE監(jiān)測；左心耳造影結合TEE多角度測量左心耳開口處、錨定區(qū)直徑和左心耳深度，錨定區(qū)位于左心耳開口向心耳內(nèi)5 mm處、左冠狀動脈回旋支前方；選擇適當尺寸LAmbre封堵器，以錨定區(qū)直徑加4～8 mm選擇常規(guī)封堵器型號，通過輸送鞘將固定傘頭端先送入左心耳緩慢打開，確認固定穩(wěn)且位置合適后，回撤輸送鞘，同時緩慢向前推送近端密封盤，直至徹底打開；重復造影，確認封堵器位置合適，傘周探及殘余漏≤3 mm，牽拉穩(wěn)定緩慢釋放，TEE和DSA造影再次確認封堵器固定良好且無心包積液，撤出鞘管，結束手術。術中每隔30 min檢測活化凝血時間（ACT），調整肝素用量，維持ACT在250～350 s。

1.3 出院后抗凝和抗血小板治療方案

出院后予以華法林/NOAC抗凝方案和雙聯(lián)抗血小板方案［9-10］。8～12周后TEE復查無心房血栓，改為雙聯(lián)抗血小板方案，3～6個月后改為口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷片。TEE明確DRT時，予以華法林或NOAC利伐沙班，或達比加群酯，3～6個月后TEE復查血栓消失或機化后改為阿司匹林和氯吡格雷長期口服，如不能耐受改為阿司匹林或氯吡格雷，如血栓不消失用長期抗凝方案，除非不能耐受該方案。

1.4 術后管理和隨訪

所有患者術后8～12周復查TEE，檢測DRT發(fā)生、左心耳封堵器位置、殘余分流情況及其對毗鄰的左上肺靜脈開口、左冠狀動脈回旋支和二尖瓣葉活動的影響。DRT診斷標準：LAmbre封堵傘面低回聲團塊，或混合回聲團塊（傘面低回聲，心房面高回聲），傘面細條絮樣物擺動。術后隨訪1年，記錄出血并發(fā)癥、輕微或致殘缺血性腦卒中、血栓栓塞事件及死亡。根據(jù)相關共識和歐美出血學術研究會（BARC）標準定義缺血性腦卒中、出血［11-12］。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。描述性和分類變量以頻率和百分比表示。連續(xù)變量正態(tài)性評估用Shapiro-Wilk檢驗，正態(tài)分布的計量資料以±S表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗或Fisher檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

316例患者完成LAmbre封堵器植入左心耳手術，術后TEE檢測時間為（72±7）d，TEE復查完成率為79.1%（250/316），明確診斷DRT 22例，DRT發(fā)生率為8.8%（22/250）。

2.1 一般資料比較

250例完成術后首次TEE復查患者年齡為（74.5±9.5）歲。DRT組、無DRT組患者年齡、性別、伴高血壓、伴冠心病、伴糖尿病、腎和肝功能異常、缺血性腦卒中史、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級、HAS-BLED評分等差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；DRT組CHA2DS2-VASc評分較無DRT組高（P=0.04），見表1。

表1 DRT組與無DRT組患者一般臨床資料比較

2.2 術中參數(shù)比較

DRT組與無DRT組術中DSA測量左心耳口直徑、植入LAmbre封堵器大小、術中更換封堵器、封堵器壓縮比、術后封堵傘殘余分流等差異均無統(tǒng)計學意義，術前TEE檢查左心房自發(fā)性顯影發(fā)生率DRT組高于無DRT組（P=0.01）。見表2。

表2 DRT組與無DRT組左心率封堵術中參數(shù)比較

2.3 術后抗凝/抗血小板方案及預后

250例患者左心耳封堵術后，均接受抗凝/抗血小板抗栓方案治療（表3），DRT組接受抗血小板藥物方案的比例顯著高于無DRT組。DRT組除2例不能耐受抗血小板藥物方案外，其余患者繼續(xù)抗凝治療方案；平均隨訪12個月發(fā)生缺血性腦卒中、TIA、腦出血各1例。

表3 術后抗凝/抗血小板方案 n(%)

3 討論

左心耳封堵術治療房顫臨床應用20多年，其目標是僅用抗血小板藥物方案而不增加缺血性腦卒中和TIA風險，最長4.5～5.0年隨訪結果肯定了其安全性和有效性［13-14］。房顫患者左心耳封堵術后就有發(fā)生DRT的報道［15］。持續(xù)性或長程持續(xù)性房顫導致左心房功能/血流動力學異常，左心房纖維化可能構成封堵術后DRT危險因素，其他因素包括封堵器材質、設計，術者操作，術后抗栓方案等，有meta分析顯示DRT發(fā)生率為1.7%～7.2%［16］。

目前對DRT相關問題的認識尚無一致性意見。關于DRT發(fā)生是否增加缺血性腦卒中、TIA、系統(tǒng)栓塞事件，有meta分析結果提示Amplatzer、Watchman左心耳封堵術后DRT發(fā)生，與患者年齡、性別、心力衰竭、伴糖尿病、CHA2DS2-VASc評分、腦卒中史、術后抗血栓方案無直接相關，DRT患者有較高的缺血事件發(fā)生率［17］。PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、CAP2研究提示DRT患者有更高的缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率［18］。RELEXAO研究提示DRT患者缺血性腦卒中發(fā)生率增加［19］。EWOLUTION研究則認為DRT患者缺血性腦卒中、TIA、系統(tǒng)栓塞事件未增加，對缺血性腦卒中終點無負面影響［20］。關于DRT發(fā)生是否受到左心耳封堵術后抗栓方案的影響，EWOLUTION研究提示W(wǎng)atchman封堵術后DRT患者長程持續(xù)房顫發(fā)生率更高，60%DRT患者診斷時僅接受雙抗血小板治療［20］，PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、EWOLUTION研究得到類似結果，Watchman封堵術后抗血小板藥物應用增加DRT發(fā)生率，但其安全性和有效性終點類似［21］。

國產(chǎn)LAmbre盤式封堵器始自2013年在中國及2018年在德國應用于臨床［22-23］，已有一系列安全性和有效性研究報道［24-25］。早期有多中心臨床研究認為，隨訪1年期間DRT、缺血性腦卒中發(fā)生率均為1.3%［26］，其他相關報道結果類似，但均為小樣本病例報道［8］，如56例患者隨防（37.8±23.5）個月DRT發(fā)生率為3.6%［27］。LAmbre封堵器傘盤支架設計，徑向支撐左心耳，固定盤將封堵器固定于左心耳內(nèi)，密封盤覆蓋左心耳心房面；型號規(guī)格有11種，左心耳可實現(xiàn)完全封堵；左心耳近端錨定，鞘管無需深入心耳；在左心耳開口處逆時針旋轉推進，TEE導引下封堵器抵達左心耳適當位置后如同打開傘一樣一次性釋放并完全封堵左心耳，將其內(nèi)血栓完全封堵在內(nèi)部，可用于封堵較大左心耳開口（31～41 mm）［28］。LAmbre封堵較大的左心耳易發(fā)生封堵器周邊漏，但不增加血栓栓塞事件風險［29］。左心耳封堵國內(nèi)共識常規(guī)推薦45 d口服抗凝藥治療，45 d確認封堵成功后改為雙聯(lián)抗血小板治療，6個月復查正常后改為單藥治療，但LAmbre左心耳封堵術后抗栓方案單獨列出，雙聯(lián)抗血小板藥物阿司匹林+氯吡格雷治療3～6個月后更換成單藥長期應用［9-10］。該與眾不同的推薦給臨床實踐帶來困惑。

本研究中，DRT組CHA2DS2-VASc評分較高于無DRT組，HAS-BLED評分無差異；左心房TEE自發(fā)性顯影發(fā)生率顯著高于無DRT組。Watchman封堵器最大直徑33 mm，LAmbre封堵器直徑有16/22 mm至36/40 mm等11種規(guī)格，本中心對較大左心耳首選LAmbre封堵器，故封堵器平均應用尺寸偏大，但兩組間無顯著差別；術后殘余分流均無顯著差別，術中更換封堵器及封堵器壓縮比也無顯著差別。分析術后抗栓方案，DRT組、無DRT組應用包括華法林/NOAC抗凝方案和應用抗血小板方案比例分別為63.7%和36.4%，82.4%和11.8%，DRT組應用抗血小板方案患者顯著增加；平均隨訪12個月，13.6%DRT患者發(fā)生缺血性腦卒中、TIA、出血事件及死亡。因此認為，LAmbre封堵器術后發(fā)生DRT與更高的CHA2DS2-VASc評分、術中左心房自發(fā)性顯影及術后較多應用抗血小板方案有關。

本研究局限性在于部分左心耳封堵術后患者未完成TEE隨訪，DRT實際發(fā)生率可能被高估或低估；盡管所有患者均有電話和門診隨訪，但房顫、無癥狀腦卒中等情況評估精確性不夠。