顧 杰， 許 晨， 周衛(wèi)忠， 劉 圣， 施海彬

肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)病率及病死率均較高，且一般患者無明顯前驅(qū)癥狀，當(dāng)疾病診斷時，大多數(shù)患者已進(jìn)入中晚期［1］。根據(jù)經(jīng)典的巴塞羅那分期，TACE是中期（B期）患者的首選治療方案，而晚期（C期）建議選擇口服索拉菲尼或侖伐替尼作為一線治療方案［2］。然而，TACE治療后，腫瘤因血供阻斷，造成缺血、缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致病灶縮小，短期療效尚可，遠(yuǎn)期療效欠佳，因為缺血缺氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的過度表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［3-4］。因此，TACE聯(lián)合抗血管生成藥物是中晚期HCC更好的治療方案［5-6］。阿帕替尼是一種新型小分子靶向抗血管生成藥物，秦叔逵等［7］的Ⅱ期臨床研究也明確了單用阿帕替尼在中晚期HCC的臨床價值。如今，有研究采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC，且取得了不錯的療效，但大多數(shù)研究注重臨床療效和安全性，關(guān)于TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼治療中晚期HCC的預(yù)后分析的研究尚缺乏［8-10］。本研究回顧性分析TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼治療中晚期HCC患者的臨床療效和影響預(yù)后的相關(guān)因素，為日后的臨床治療決策和預(yù)后提供參考。'

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集2016年6月至2019年6月我科接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的61例中晚期肝癌患者臨床資料。患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：①影像或病理證實為肝細(xì)胞癌；②失去或拒絕外科切除；③巴塞羅那B或C期，ECOG≤2分；④術(shù)前肝功能評分A或B級；⑤僅接受TACE聯(lián)合阿帕替尼；⑥服用阿帕替尼≥4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②聯(lián)合其他局部治療，如消融、碘粒子和放療等和其他系統(tǒng)治療，如索拉菲尼、侖伐替尼等；③失訪或缺乏影像學(xué)及血液指標(biāo)；④停用阿帕替尼＞4周。

1.2 方法

1.2.1 TACE 常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后，采用改良的Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，經(jīng)股動脈穿刺置入5 F鞘（泰爾茂，日本），置入5 F的RH導(dǎo)管（泰爾茂，日本），進(jìn)入腸系膜上動脈及腹腔行DSA造影。明確腫瘤供血動脈后，用2.7 F微導(dǎo)管（泰爾茂，日本）超選進(jìn)入腫瘤供血動脈，并經(jīng)造影證實。然后根據(jù)術(shù)前評估的肝功能狀態(tài)和術(shù)中腫瘤情況，先于肝固有動脈緩慢灌注適量雷替曲塞和洛鉑（劑量根據(jù)體表面積計算），再注入適量碘化油與上述化療藥混懸乳液進(jìn)行栓塞，最后明膠海綿或顆粒加強(qiáng)栓塞至造影明確腫瘤供血基本阻斷，最后拔除導(dǎo)管及鞘管，加壓包扎止血，下肢伸直制動。

1.2.2 阿帕替尼 在行TACE治療后1周內(nèi)患者口服低劑量阿帕替尼，首次劑量250 mg/d，4周為一個療程，如不能耐受藥物不良反應(yīng)，根據(jù)患者自身狀況決定是否減量為125 mg/d，恢復(fù)后繼續(xù)原劑量給藥，直至腫瘤進(jìn)展或死亡。

1.2.3 隨訪或觀察指標(biāo) 治療后每6～12周復(fù)查上腹部CT或MR平掃加增強(qiáng)、血常規(guī)、尿常規(guī)及腫瘤指標(biāo)等，當(dāng)復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤仍有活性時，需再次TACE鞏固；當(dāng)證實腫瘤無活性時，繼續(xù)隨訪觀察，間隔8～12周。利用改良的實體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)［11］（mRECIST）評估治療后的腫瘤反應(yīng)，同時，阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)按美國癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03進(jìn)行判定?？偵嫫冢∣S）定義為從患者入組開始，直至死亡或隨訪截止日期；無疾病進(jìn)展生存期（PFS）定義為患者入組到疾病進(jìn)展，直至死亡或隨訪截至2020年9月1日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計數(shù)資料以例數(shù)描述。使用SPSS25.0分析軟件，Kaplan-Meier法進(jìn)行全組生存分析。使用Kaplan-Meier中的log-rank檢驗或Cox進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

61例中晚期肝癌患者中，男48例，女13例，年齡為（56.7±11.6）歲。BCLC B期22例，C期39例。病灶最大直徑為（9.2±4.0）cm，直徑＞10 cm者28例（46%）。患者接受TACE的次數(shù)為（4.6±3.3）次（1～15次）。患者服用阿帕替尼的平均時間為5.9個月，基線資料見表1。

表1 基線資料

2.2 患者生存分析

隨訪截止時間為2020年9月1日，61例中死亡49例，其余12例仍生存。全組患者OS為3.0～53.8個月，中位OS為17.3個月，PFS為1.1～42.3個月，中位PFS為10.3個月?；颊?、2和3年累積生存率分別為64%、33%和16%。

2.3 影響OS的單因素分析

結(jié)果顯示共有15個因素與OS相關(guān)，分別為：抗病毒治療、ECOG評分、病灶個數(shù)、病灶大小、肝外轉(zhuǎn)移、大血管侵犯、BCLC分期、CP分級、AFP水平、阿帕替尼療程、阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)、阿帕替尼相關(guān)高血壓、阿帕替尼相關(guān)手足綜合征、TACE次數(shù)、AST。見表2。

表2 單因素K-M生存或COX風(fēng)險回歸模型分析

2.4 影響OS的多因素分析

將上述P＜0.05的15個因素納入多因素Cox生存風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示OS的獨立影響因素分別為ECOG評分、肝外轉(zhuǎn)移、TACE次數(shù)、阿帕替尼相關(guān)高血壓、阿帕替尼相關(guān)手足綜合征及阿帕替尼療程等，見表3。根據(jù)Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，ECOG評分0分患者明顯優(yōu)于1～2分的患者的中位OS（25.7個月比8.8個月，P＜0.01）；病灶＜10 cm的患者優(yōu)于病灶≥10 cm患者的OS（25.6個月比9.9個月）；無肝外轉(zhuǎn)移的患者優(yōu)于存在肝外轉(zhuǎn)移的mOS（22.9個月比12.4個月，P=0.016）；存在阿帕替尼相關(guān)性高血壓患者明顯優(yōu)于無高血壓的mOS（25.7個月比9.9個月，P=0.01）；發(fā)生阿帕替尼相關(guān)性手足綜合征的患者明顯優(yōu)于沒有該反應(yīng)的中位OS（25.7個月比9.9個月，P=0.001）；BCLC B期患者優(yōu)于C期患者的OS（42.7個月比11.9個月）；另外聯(lián)合服用阿帕替尼不同療程患者中位OS隨時間長短成正相關(guān)（9.8個月比19.1個月比36.9個月，P＜0.01）。

表3 多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型

3 討論

依據(jù)HCC BCLC臨床分期，B期或C期患者的治療方式有限，TACE聯(lián)合分子靶向藥已成為主要的治療模式［12］。本研究中所有患者采用TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼作為初始治療方案，總體mOS為17.3個月，mPFS為10.3個月，所有患者1、2和3年累積生存率分別為64%、33%及16%。近年來，阿帕替尼在HCC中的抗腫瘤活性得到證實，單藥或TACE聯(lián)合阿帕替尼均可改善患者的預(yù)后［7-9］。Chen等［13］認(rèn)為，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療相比較于TACE，能夠顯著延長BCLC C期患者的mOS：（13.0個月比9.9個月，P=0.041）。與本研究中BCLCC期的中位OS（11.9個月）基本一致，少許差異可能是本研究中阿帕替尼的劑量低于上述的研究。Lu等［14］評估了TACE聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除的肝癌的療效，認(rèn)為聯(lián)合治療可顯著延長中晚期肝癌患者的中位PFS（12.5個月比6個月），聯(lián)合組的mPFS與本研究的10.3個月類似。既往研究提示，大劑量（850 mg或750 mg）阿帕替尼患者出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)概率較大，分別為67.1%和72.1%［7］。為了降低患者的不良反應(yīng)，本研究中患者采用低劑量阿帕替尼（250 mg），結(jié)果顯示聯(lián)合治療仍明顯改善患者的預(yù)后。

本研究多因素分析結(jié)果顯示ECOG評分、肝外轉(zhuǎn)移、TACE次數(shù)、阿帕替尼相關(guān)高血壓、阿帕替尼相關(guān)手足綜合征及阿帕替尼療程是患者OS的影響因素。ECOG評分0分的患者明顯優(yōu)于1～2分的患者的mOS，評分越高說明患者的體能狀況越差，一般ECOG評分＞2分患者不建議服用分子靶向藥，這些患者不能耐受藥物引起不良反應(yīng)，所以評分越低的患者越能從TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中獲益，本研究結(jié)果與王衛(wèi)東等研究一致［15］。Liu等［16］研究認(rèn)為影響肝癌OS的獨立因素有病灶大小和有無大血管侵犯，TACE聯(lián)合阿帕替尼組的mOS長于單獨TACE的mOS（210 d比167 d），雖然本研究病灶大小不是獨立因素，但P值趨近小于0.05。本研究中病灶直徑＞10 cm的患者占了近半數(shù)，以往研究認(rèn)為病灶越大，發(fā)生大血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率增加，而反復(fù)TACE使患者發(fā)生肝衰竭等風(fēng)險增加，所以大肝癌患者預(yù)后不佳。TACE次數(shù)是肝癌患者預(yù)后的保護(hù)性因素，病灶越大，接受TACE的次數(shù)相對減少。本研究中大血管侵犯并不是影響OS的獨立危險因素，潛在原因可能是樣本量較小。

Sohn等［17］研究認(rèn)為索拉菲尼可使肝外轉(zhuǎn)移的HCC獲益，mOS延長至9.6個月，本研究中，存在肝外轉(zhuǎn)移患者的mOS為12.4個月，而無肝外轉(zhuǎn)移患者的mOS為22.9個月，說明TACE聯(lián)合阿帕替尼治療不僅能使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移HCC患者獲益，而且療效優(yōu)于單藥治療。Zheng等［18］研究認(rèn)為BCLC分期是影響OS的獨立因素，TACE和索拉非尼使BCLC B期HCC患者的mOS顯著高于C期患者（26.1個月比9.7個月），本研究結(jié)果顯示BCLC分期并不是獨立影響因素，即使BCLC B期患者的mOS同樣長于C期（42.7個月比11.9個月），可能原因是病例數(shù)、分期占比或者研究方法不同。與以往研究不同的是，本研究把靶向藥相關(guān)的不良反應(yīng)作為判斷預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼相關(guān)性高血壓和手足綜合征均可預(yù)測患者的生存情況，與近期研究的結(jié)果類似［19-20］。以往研究認(rèn)為，因嚴(yán)重藥物性反應(yīng)停藥或減量的發(fā)生率很高，使患者長期療效欠佳，所以本研究采用低劑量阿帕替尼聯(lián)合TACE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)聯(lián)合服用阿帕替尼可明顯改善中晚期HCC患者預(yù)后，與王衛(wèi)東等［15］結(jié)果相似。

本研究亦有不足之處。首先，是單中心回顧性研究，其次，樣本量偏少，本量，再者，只納入TACE和阿帕替尼治療，未納入其他局部治療和免疫治療的患者。

綜上所述，TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼的治療效果良好。獨立影響OS的危險因素包括肝外轉(zhuǎn)移和ECOG評分1～2分。TACE次數(shù)和阿帕替尼療程對患者的預(yù)后起到保護(hù)性作用。阿帕替尼相關(guān)性高血壓和手足綜合征可獨立預(yù)測預(yù)后。