袁麗莎，張 寧，楊榮祿，于芳寧，郭星云

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京 100102）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD），是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一［1］。在發(fā)達(dá)國家，約有20%～40%的糖尿病患者合并DKD［2］，而終末期腎臟病約有50%是由DKD 發(fā)展而來［3］。西醫(yī)治療DKD，早期主要以控制血糖、血壓、血脂水平，降低尿蛋白為主，后期患者出現(xiàn)水腫、大量蛋白尿、腎功能下降，則兼利尿、控制并發(fā)癥。中醫(yī)認(rèn)為，DKD 初期基本病機(jī)是氣陰兩虛，隨著病情遷延，陰損及陽，出現(xiàn)陰陽兩虛［4］，而血瘀則貫穿全程［5］。既往研究表明，益氣養(yǎng)陰活血中藥可降低DKD 早期尿微量白蛋白及血糖水平，提高總體有效率［6］。而考慮到陰損及陽的病機(jī)進(jìn)展，許多學(xué)者［7，8］開展了益氣溫陽活血法治療DKD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）研究，然而其樣本量小，缺乏說服力。因此，本研究運(yùn)用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)估益氣溫陽活血法治療DKD 的療效，旨在為本病的中醫(yī)藥臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索八大中英文數(shù)據(jù)庫［9］，檢索時(shí)間截至2020 年11 月。中 文 檢 索 詞：“益 氣 溫 陽”、“溫 陽 活血”、“溫 陽 通 絡(luò)”、“糖 尿 病 腎 病”、“隨 機(jī) 對(duì) 照 試 驗(yàn)”、“臨床觀察”等相關(guān)同義詞。英文檢索詞：“diabetic nephropathy”，“diabetic kidney disease”，“Yiqi Wenyang”，“promoting blood circulation”，“Wenyang Huoxue”，“activating blood circulation”，“invigorate the circulation of blood”，“controlled clinical trial”，“randomized controlled trial”等相關(guān)主題詞和自由詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：RCT；（2）研究對(duì)象：明確診斷糖尿病腎臟病并符合Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ期；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括降糖，個(gè)體化降壓、調(diào)脂等［9］，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服益氣溫陽活血類中藥，所用中藥需包括益氣藥如黃芪、白術(shù)等，溫陽藥如附子、肉桂、淫羊藿等，活血藥如桃仁、紅花、丹參、水蛭等；（4）結(jié)局指標(biāo)：24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、總膽固醇（TC）、糖化血紅蛋白（HbAlc）以及不良反應(yīng)，其中必須包含24 h UTP 或UAER。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）使用針灸、艾灸等其他中醫(yī)外治法的；（2）對(duì)照組使用中藥或除基礎(chǔ)治療外的其他療法；（3）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯(cuò)誤的；（4）包含重復(fù)數(shù)據(jù)的，只選擇數(shù)據(jù)較全的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只納入年份最早的研究；（6）無法瀏覽全文的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將所有初步檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9 軟件中，進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選、資料提取及核對(duì)［9］。對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的關(guān)鍵性錯(cuò)誤，聯(lián)系原文作者予以核實(shí)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者根據(jù)改良Jadad 評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分［9］，同時(shí)根據(jù)Cochrane 手冊(cè)［10］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）表示，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI）?？紤]各研究間年齡、病程、療程等可能存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)文獻(xiàn)間存在明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，采用敏感性分析或亞組分析進(jìn)一步探索統(tǒng)計(jì)結(jié)果。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過八大數(shù)據(jù)庫初步檢索到273 篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入Endnote X9 軟件，通過軟件查重結(jié)合手動(dòng)查重共剔除132 篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過瀏覽標(biāo)題和摘要排除104篇，2 篇文獻(xiàn)無法找到原文，閱讀剩余35 篇全文后，最終納入10 項(xiàng)［7，8，11-18］RCT 研究。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的10 篇RCT 研究，共778 例DKD 患者，其中DKD Ⅲ期2 篇，共159 例患者，DKD Ⅳ期8 篇，共619 例患者，納入研究的基本特征見表1，納入研究的試驗(yàn)組中藥組成情況見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of the included studies

表2 試驗(yàn)組中藥組成表Tab 2 Composition of Chinese medicine in the experimental group

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 項(xiàng)研究明確報(bào)告了采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，其余僅提及“隨機(jī)”。所有文獻(xiàn)未具體描述隨機(jī)隱藏方法以及盲法，未闡明退出和撤出情況。改良Jadad 量表評(píng)價(jià)結(jié)果均為低質(zhì)量。質(zhì)量評(píng)價(jià)見表3，偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Risk of bias graph of the included studies

表3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 對(duì)24 h UTP 的 影 響 8 項(xiàng)［7，8，11，12，14，15，17，18］研 究 報(bào)道了24 h UTP，共619 例患者，其中試驗(yàn)組312 例，對(duì)照組307 例。Meta分析顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組的24 h UTP 水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.36，95%CI＝（-0.46，-0.26），P＜0.000 01，I2＝43%］。見圖3。

圖3 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)24 h UTP 影響的森林圖Fig 3 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the 24 h UTP level among DKD patients

2.4.2 對(duì)UAER的影響 4項(xiàng)［13-16］研究報(bào)道了UAER，共379例患者。Meta分析顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組UAER水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-36.72，95%CI＝（-47.21，-26.23），P＜0.000 01］，見圖4。其中I2＝52%，提示異質(zhì)性較大，分析發(fā)現(xiàn)，曲蓮蓮等［14］研究納入患者的UAER 較高，均大于200 μg/min，做敏感性分析，剔除此研究后，I2＝0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-34.72，95%CI＝（-40.47，-28.98），P＜0.000 01］，結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖4 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)UAER 影響的森林圖Fig 4 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the UAER level among DKD patients

2.4.3 對(duì)Scr的影響 3項(xiàng)［7，8，11］研究報(bào)道了Scr，共208例患者。Meta 分析顯示，試驗(yàn)組較照組Scr 水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-16.28，95%CI＝（-20.59，-11.97），P＜0.000 01，I2＝0%］。見圖5。

圖5 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)Scr 影響的森林圖Fig 5 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the Scr level among DKD patients

2.4.4 對(duì)BUN 的影響 3 項(xiàng)［7，8，11］研究報(bào)道了BUN，共208例患者。Meta分析顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組BUN水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-1.45，95%CI＝（-1.76，-1.14），P＜0.000 01，I2＝0%］。見圖6。

圖6 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)BUN 影響的森林圖Fig 6 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the BUN level among DKD patients

2.4.5 對(duì)TC 的 影 響 2 項(xiàng)［7，18］研 究 報(bào) 道 了TC，共125 例患者。Meta 分析顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組TC水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.64，95%CI＝（-1.07，-0.21），P＝0.004，I2＝0%］。見圖7。

圖7 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)TC 影響的森林圖Fig 7 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the TC level among DKD patients

2.4.6 對(duì)HbAlc的影響 3項(xiàng)［7，13，18］研究報(bào)道了HbAlc的結(jié)果，共190例患者。Meta分析顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組HbAlc水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不顯著［MD＝-0.50，95%CI＝（-0.94，-0.05），P＝0.03，I2＝59%］，見圖8。表明各研究間異質(zhì)性較大，分析發(fā)現(xiàn)，杜鵑等［13］研究中，HbAlc的治療前基線較高，均超過8%，治療前后差值較大，進(jìn)行敏感性分析，剔除此研究后，結(jié)果顯示差異仍不顯著［MD＝-0.31，95%CI＝（-0.60，-0.02），P＝0.04，I2＝0%］。

圖8 益氣溫陽活血法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療DKD 對(duì)HbAlc 影響的森林圖Fig 8 Forest plot of Yiqi Wenyang Huoxue therapy combined with western medicine basic therapy in reducing the HbA1c level among DKD patients

2.4.7 不 良 反 應(yīng) 4 項(xiàng)［7，11，17，18］研 究 觀 察 了 不 良 反 應(yīng)情況，均報(bào)告無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚

本研究合并結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量均小于10 篇，故不采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚［19］。

3 討論

在DKD 早期，腎臟病理主要表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，白蛋白異常濾過，臨床表現(xiàn)為微量白蛋白尿排泄增加，隨著病程進(jìn)展，腎小球病變加重，結(jié)節(jié)硬化，出現(xiàn)大量蛋白尿，腎小球?yàn)V過率下降，最終進(jìn)展為終末期腎臟?。?0］。而有效的血糖和血壓控制是DKD 的防治關(guān)鍵［21］，良好的血脂管理可改善DKD 患者的預(yù)后［22］。

DKD 屬 于 中 醫(yī) 的“水 腫”、“虛 勞”、“消 渴 病 腎病”等范疇。趙進(jìn)喜等認(rèn)為，本虛標(biāo)實(shí)是其主要病機(jī)特點(diǎn)，并根據(jù)Mogensen 分期，提出了該病早中晚分期的辨證標(biāo)準(zhǔn)，其中，在早中期及晚期的本虛分型中，均包括了陰虛型及陽虛型，標(biāo)實(shí)則以血瘀證為多［23］，之后對(duì)分期證候的聚類分析顯示，Ⅲ期以氣虛、陰虛表現(xiàn)多見，Ⅳ期在Ⅲ期基礎(chǔ)上出現(xiàn)陽虛，血瘀證全程始終［24］。呂仁和教授提出“微型癥瘕”理論，在辨證論治的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)活血化瘀在DKD全程使用［25］。另有研究表明，糖尿病腎臟?、跗谝躁柼摓橹鳎?6，27］。因此，DKD 早期治療以益氣養(yǎng)陰活血為主，隨著病情進(jìn)展，陽虛證所占比重增加，益氣溫陽活血治療的比重亦逐漸增加。

本研究采用Meta 分析的方法，對(duì)益氣溫陽活血法治療DKD Ⅲ～Ⅳ期的RCT 研究進(jìn)行系統(tǒng)檢索和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療相比，聯(lián)合益氣溫陽活血中藥可更好地降低24 h UTP、UAER、Scr、BUN、TC 水平，而對(duì)HbAlc 降低不明顯。在中藥的運(yùn)用上，常用的益氣藥是黃芪、白術(shù)、山藥、茯苓、黨參，活血藥為水蛭、紅花、桃仁，而溫陽藥以附子、淫羊藿為主。既往臨床及基礎(chǔ)研究表明，附子和淫羊藿對(duì)糖尿病腎病尿蛋白、Scr 等有降低作用，如李景花等［28］治療脾腎陽虛型DKD，選用附子理中丸合真武湯，降低了尿蛋白、Scr、BUN 水平，趙錦等［29］研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷對(duì)糖尿病腎病大鼠UAER、Scr、BUN 具有降低作用。此外，多項(xiàng)研究表明，附子理中湯可降低血脂異常患者的TC 水平［30，31］，還可降低非酒精脂肪肝大鼠的血脂水平［32］。本研究結(jié)果顯示，益氣溫陽活血中藥對(duì)血糖影響不大，較為安全。綜上，溫陽類藥物在DKD 的治療上也有應(yīng)用的空間，特別是到后期陰損及陽，出現(xiàn)陽虛證時(shí)，益氣溫陽活血或許可以更好地提高臨床療效。

本研究的局限與不足：（1）納入文獻(xiàn)均為低質(zhì)量，對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告不夠完整，多數(shù)文獻(xiàn)未具體描述隨機(jī)方法，對(duì)隨機(jī)隱藏、脫落撤出情況缺乏描述，未能實(shí)施盲法；（2）多數(shù)文獻(xiàn)未給出腎小球?yàn)V過率的情況，未同時(shí)測定UAER、24 h UTP，沒有測定尿白蛋白肌酐比值，多數(shù)研究未報(bào)告不良反應(yīng)，個(gè)別研究未報(bào)告年齡、病程等基線數(shù)據(jù)，研究及報(bào)告有待進(jìn)一步規(guī)范；（3）納入研究均未表述隨訪情況，難以對(duì)中藥長期療效及安全性做出評(píng)價(jià)（4）納入文獻(xiàn)較少，未能檢測發(fā)表偏倚；（5）未檢索灰色文獻(xiàn)及未發(fā)表文獻(xiàn)，可能對(duì)結(jié)果有一定影響。

綜上所述，對(duì)于DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，加用益氣溫陽活血類中藥，能夠更好地減少蛋白尿，改善腎功能及血脂情況。在運(yùn)用中醫(yī)藥治療DKD 的臨床實(shí)踐中，除了益氣活血藥物，可適當(dāng)辨證使用附子、淫羊藿等溫陽類中藥。