呂 媛,陳天君,孫忠民,朱 柏(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,西安 710061;.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,西安 710061)

機(jī)械通氣是治療重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)呼吸衰竭患者的重要方法,但延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間會(huì)升高并發(fā)癥發(fā)病率并增加治療費(fèi)用[1-2]。機(jī)械通氣撤機(jī)是退出通氣支持的過(guò)程,在首次自主呼吸試驗(yàn)(SBT)后,約70%的氣管插管機(jī)械通氣患者能夠呼吸機(jī)撤機(jī)成功,其余30%可歸為呼吸機(jī)撤機(jī)困難患者[3-4]。呼吸機(jī)撤機(jī)困難患者的死亡率高于易撤機(jī)患者,因?yàn)槌窓C(jī)困難患者合并癥更多,機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)提高了患者并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。炎癥、脫垂肺泡重新聚集等因素可導(dǎo)致撤機(jī)時(shí)間延長(zhǎng),從而促進(jìn)細(xì)胞因子釋放和中性粒細(xì)胞激活,中性粒細(xì)胞可滲出到間質(zhì)空間和氣道而引發(fā)機(jī)械、氣體交換缺陷,阻礙肺損傷的治療[5-6]。吸入布地奈德與甲潑尼龍對(duì)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期肺部炎癥具有相似的抑制作用,但不良反應(yīng)更少[7]。因此,本研究的目的在于評(píng)價(jià)吸入布地奈德對(duì)COPD 急性加重期有創(chuàng)機(jī)械通氣患者呼吸機(jī)撤機(jī)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2019 年6 月至2021 年12 月于我院呼吸科ICU 進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣的COPD 呼吸機(jī)撤機(jī)困難患者270 例。診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)“慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)”[8]中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)COPD 進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在ICU 治療的有創(chuàng)機(jī)械通氣患者;(2)年齡≥18 歲;(3)符合上述COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn),且處于急性加重期;(4)呼吸機(jī)撤機(jī)困難(指患者需要3 次SBT 或從第1 次SBT 開(kāi)始7 d 后才能成功撤機(jī))[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):插管時(shí)間≥21 d 者;支氣管擴(kuò)張、膿毒癥或全身炎癥反應(yīng)綜合征者;心力衰竭、多器官系統(tǒng)功能障礙、胸腔積液、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎者。選取同期在我院體檢的100 例健康者為健康組。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究對(duì)象或家屬均簽署知情同意書(shū)。將270 例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為布地奈德組、對(duì)照組,每組135 例。布地奈德組、對(duì)照組與健康組患者年齡、性別和體重指數(shù)等資料具有可比性;布地奈德組與對(duì)照組治療前的ICU 住院時(shí)間、治療前機(jī)械通氣時(shí)間、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分、合并癥及機(jī)械通氣指征等資料具有可比性,見(jiàn)表1。

表1 布地奈德組、對(duì)照組與健康組研究對(duì)象基線(xiàn)特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics among the budesonide group,control group and healthy group

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)治療,包括氧療、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)支持等;根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2017 年更新版)》[10]進(jìn)行抗感染治療。布地奈德組患者同時(shí)給予布地奈德霧化治療,治療時(shí)在霧化器中加入0.9%氯化鈉注射液2 mL 和吸入用布地奈德混懸液(規(guī)格:2 mL ∶1 mg)0.5 mg,進(jìn)行氧氣驅(qū)動(dòng),氧流量為6～8 L/min,霧化時(shí)間10 min/次,每12 h 霧化1 次,噴射霧化器與呼吸機(jī)回路連接,連續(xù)吸入7 d。如果患者在7 d 內(nèi)呼吸機(jī)撤機(jī),則停止吸入布地奈德。所有患者在入院后均口服潑尼松龍片(規(guī)格:5 mg)30 mg,1 日1 次,連續(xù)服用7 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

比較布地奈德組與對(duì)照組患者的呼吸機(jī)撤機(jī)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間、重新插管患者比例及撤機(jī)后應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣(NIV)患者比例。比較布地奈德組與對(duì)照組患者基線(xiàn)期,治療第1、3、5 日的呼吸機(jī)壓力和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。比較布地奈德組、對(duì)照組與健康組研究對(duì)象基線(xiàn)期,治療第1、3、5 日的支氣管肺泡灌洗液中的炎癥細(xì)胞因子濃度,包括重組人趨化因子8(CXCL-8)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)。肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性=潮氣量/(氣道峰壓-呼氣末正壓)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CXCL-8、IL-6、TNF-α 和IL-1β 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料如機(jī)械通氣指征等以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)比較;正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,多組間比較采用方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療指標(biāo)水平比較

布地奈德組患者的呼吸機(jī)撤機(jī)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);布地奈德組有20 例患者(占14.8%)重新插管,對(duì)照組有51 例患者(占37.8%)重新插管,布地奈德組重新插管患者比例更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001),見(jiàn)表2。

表2 布地奈德組、對(duì)照組患者治療指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of treatment indicators between the budesonide group and control group

2.2 呼吸機(jī)壓力、肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性比較

布地奈德組患者在治療第3、5 日的呼吸機(jī)壓力較對(duì)照組顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);布地奈德組患者在治療第3、5 日的肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性較對(duì)照組顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001),見(jiàn)表3。

表3 布地奈德組、對(duì)照組患者呼吸機(jī)壓力、肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性比較()Tab 3 Comparison of ventilator pressure and dynamic lung compliance between the budesonide group and control group ()

表3 布地奈德組、對(duì)照組患者呼吸機(jī)壓力、肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性比較()Tab 3 Comparison of ventilator pressure and dynamic lung compliance between the budesonide group and control group ()

注:1cm H2O=0.098kPaNote:1cm H2O=0.098kPa

2.3 炎癥因子水平比較

布地奈德組患者的CXCL-8 水平隨著時(shí)間的進(jìn)展逐漸降低(F=656.486,P＜0.001)。與健康組比較,布地奈德組和對(duì)照組患者基線(xiàn)期,治療第1、3 和5 日的CXCL-8 水平顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);與對(duì)照組比較,布地奈德組患者治療第3、5 日的CXCL-8 水平顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001),見(jiàn)表4。布地奈德組患者的IL-6 水平隨著時(shí)間的進(jìn)展逐漸降低(F=202.621,P＜0.001)。與健康組比較,布地奈德組和對(duì)照組患者基線(xiàn)期,治療第1、3 和5 日的IL-6 水平顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);與對(duì)照組比較,布地奈德組患者治療第3、5 日的IL-6 水平顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001),見(jiàn)表4。布地奈德組與對(duì)照組患者治療第1 日、治療第3 日、治療第5 日的TNF-α、IL-1β 水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。

表4 布地奈德組、對(duì)照組和健康組研究對(duì)象治療前后炎癥因子水平比較(,pg/mL)Tab 4 Comparison of inflammatory factors among the budesonide group,control group and healthy group before and after treatment(,pg/mL)

表4 布地奈德組、對(duì)照組和健康組研究對(duì)象治療前后炎癥因子水平比較(,pg/mL)Tab 4 Comparison of inflammatory factors among the budesonide group,control group and healthy group before and after treatment(,pg/mL)

注:與健康組比較,*P＜0.05;與對(duì)照組比較,#P＜0.05Note:vs.the healthy group,*P＜0.05;vs.the control group,#P＜0.05

3 討論

布地奈德是高效的吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇,具有較強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素活性和較弱的鹽皮質(zhì)激素活性。皮質(zhì)激素樣作用由存在于所有細(xì)胞類(lèi)型細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)[11]。布地奈德對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力較高,能被快速吸收至氣道黏膜,使得布地奈德成為良好的氣道內(nèi)吸入抗炎藥,系統(tǒng)吸收可忽略不計(jì)。霧化吸入布地奈德可誘導(dǎo)局部抗流感活性,同時(shí)最小化全身效應(yīng)。研究結(jié)果表明,霧化吸入布地奈德治療的COPD 急性加重期患者與口服潑尼松龍治療的患者相比,皮質(zhì)類(lèi)固醇不良反應(yīng)相關(guān)的生化標(biāo)志物水平明顯降低[12-13]。

本研究中,霧化吸入布地奈德降低了患者CXCL8 和IL-6的表達(dá),但 不降低TNF-α 和IL-1β 的表 達(dá)。CXCL8、IL-6、TNF-α 和IL-1β 都是典型的炎癥細(xì)胞因子,功能略有不同。CXCL8 由巨噬細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放,是對(duì)損傷和病原體相關(guān)分子模式的先天免疫反應(yīng)的一部分,其招募中性粒細(xì)胞并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能。布地奈德降低支氣管肺泡灌洗液CXCL-8水平是支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞減少的原因。IL-6 是一種急性期細(xì)胞因子,可激活B 細(xì)胞和T 細(xì)胞,在Th17 細(xì)胞的生成中具有特殊作用。同樣與中性粒細(xì)胞募集、激活以及Th17 分化相關(guān)的IL-1β 和TNF-α(一種與Treg 功能和感染反應(yīng)相關(guān)的急性期介質(zhì))不受布地奈德的影響。這反映了參與這些介質(zhì)表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制的差異,以及激活的糖皮質(zhì)激素受體靶向特定細(xì)胞類(lèi)型的能力[14-16]。

本研究中,一旦患者呼吸機(jī)撤機(jī)成功,布地奈德立即停止使用。這是為了在發(fā)揮機(jī)械通氣期間霧化吸入布地奈德對(duì)呼吸機(jī)撤機(jī)過(guò)程促進(jìn)作用的同時(shí),減輕布地奈德的不良反應(yīng),降低患者腎上腺功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外,霧化吸入布地奈德的優(yōu)勢(shì)之一是能提供局部抗炎活性,同時(shí)最大限度地減少對(duì)系統(tǒng)的不良影響[17-18]。本研究中,患者吸入布地奈德的同時(shí)也應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物進(jìn)行治療。表明局部給藥到肺部可以增強(qiáng)全身給藥的效果,這一作用可能是通過(guò)到達(dá)全身藥物無(wú)法到達(dá)的受體,或者通過(guò)獲得更高的局部藥物濃度實(shí)現(xiàn)的。因此,霧化吸入布地奈德會(huì)加速緩解急性期和機(jī)械通氣期間發(fā)生的炎癥過(guò)程,并通過(guò)降低氣道阻力和改善肺順應(yīng)性來(lái)促進(jìn)患者呼吸機(jī)撤機(jī)。

即使具有正常肺的健康者采用大潮氣量通氣也會(huì)發(fā)生呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷,導(dǎo)致通透性肺水腫增加和循環(huán)血漿細(xì)胞因子升高。這些循環(huán)細(xì)胞因子會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性產(chǎn)生不利影響,并吸引其他免疫細(xì)胞到損傷部位,加劇損傷的嚴(yán)重程度[19]。通過(guò)抑制氣道炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,布地奈德可以限制肺損傷的嚴(yán)重程度并加快其消退。霧化吸入布地奈德打破了插管患者出現(xiàn)的感染惡性循環(huán),并促進(jìn)了呼吸機(jī)撤機(jī)。研究結(jié)果表明,拔管后給予布地奈德可有效降低成人再次插管和呼吸窘迫的發(fā)生率[20]。

綜上所述,霧化吸入布地奈德縮短了在ICU 接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的COPD 急性加重期患者的呼吸機(jī)撤機(jī)時(shí)間,患者肺泡灌洗液中CXCL-8 和IL-6 的表達(dá)降低,肺動(dòng)力和呼吸機(jī)指標(biāo)顯著改善。