國家癌癥中心,中國藥師協(xié)會腫瘤?？扑帋煼謺?/p>

1 背景

紫杉類抗腫瘤藥物因其顯著的生物學(xué)活性、獨特的作用機制,廣泛應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌和頭頸癌等多種實體瘤的治療,在腫瘤藥物治療中發(fā)揮著不可替代的作用。紫杉醇(paclitaxel)于1963 年被發(fā)現(xiàn),1971 年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu),其后為了克服紫杉醇產(chǎn)量低、成藥困難等問題對紫杉醇的合成方法和制劑工藝不斷地更替迭代和優(yōu)化改進。紫杉類藥物在結(jié)構(gòu)和制劑上的差異使得不同藥品具備不同的藥動學(xué)、藥效學(xué)和毒理學(xué)上的特征,導(dǎo)致藥品配置、臨床使用、藥學(xué)監(jiān)護等工作環(huán)節(jié)的諸多差異。隨著劑型的增加,紫杉類抗腫瘤藥物的合理使用越來越受到臨床的重視。目前,國內(nèi)外尚無針對紫杉類抗腫瘤藥物的藥學(xué)服務(wù)指導(dǎo)性文件,缺乏基于多環(huán)節(jié)、多學(xué)科循證支持的紫杉類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)路徑或規(guī)范,因此,國家腫瘤質(zhì)控中心藥事質(zhì)控專家組和中國藥師協(xié)會聯(lián)合全國的醫(yī)藥護專家共同制訂紫杉類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)專家共識,促進紫杉類抗腫瘤藥物的合理使用,為藥師開展該類藥物的藥學(xué)服務(wù)提供借鑒和參考。

2 共識制定的目的

為我國紫杉類抗腫瘤藥物的藥學(xué)服務(wù)提供決策和執(zhí)行依據(jù),指導(dǎo)腫瘤臨床診療領(lǐng)域相關(guān)藥學(xué)工作者的臨床實踐。

3 共識所納入的藥品

本共識所納入的紫杉類抗腫瘤藥品包括:紫杉醇注射液(paclitaxel injection)、注射用紫杉醇脂質(zhì)體(paclitaxel liposome for injection)、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)[paclitaxel for injection(albumin bound)]、注射用紫杉醇聚合物膠束(paclitaxel polymeric micelles for injection)、多西他賽注射液(docetaxel injection)。

4 共識的適用范圍

本共識適用于所有醫(yī)療機構(gòu)及藥店從事紫杉類抗腫瘤藥物相關(guān)工作的藥師。

5 共識制定的過程與方法

5.1 共識制定的方法

本共識的撰寫和制定流程參考2015 年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》。專家共識推薦意見的形成采用德爾菲法,即按照專家遴選標(biāo)準(zhǔn)確定咨詢專家后,通過結(jié)構(gòu)化的方式搜集專家意見,經(jīng)統(tǒng)計計算肯德爾和諧系數(shù)及顯著性,形成一致性及可靠性較高的結(jié)論,從而確定專家共識推薦意見。

5.2 共識注冊

本共識已在國際實踐指南注冊平臺(International Practice Guidelines Registry Platform)(http://guidelines-registry.cn/)注冊(注冊號IPGRP2022CN151)。

5.3 共識工作組

本共識工作組由共識指導(dǎo)專家、編寫專家、外審專家、執(zhí)筆人和秘書組構(gòu)成。共識工作組涵蓋藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、護理學(xué)、方法學(xué)等不同領(lǐng)域的專家。

6 相關(guān)專業(yè)術(shù)語

6.1 藥學(xué)服務(wù)

是指藥師所提供的以提高病人生活質(zhì)量為目的,以合理用藥為中心的相關(guān)服務(wù)。是在整個醫(yī)療衛(wèi)生保健過程中,在藥物治療之前和過程中以及愈后恢復(fù)等任何時期,圍繞提高生活質(zhì)量這一既定目標(biāo),直接為公眾提供的負(fù)責(zé)任的、與藥物相關(guān)的服務(wù)。

6.2 危害藥品

是指能產(chǎn)生職業(yè)暴露危險或者危害的藥品,即具有遺傳毒性、致癌性、致畸性或?qū)ι袚p害作用以及在低劑量下可產(chǎn)生嚴(yán)重的器官或其他方面毒性的藥品。

6.3 無菌操作

是指在靜脈用藥配置操作中,防止微生物進入輸液成品和保持無菌物品、無菌區(qū)域不被污染的操作技術(shù)。

6.4 職業(yè)防護

在職業(yè)工作中,為了防止職業(yè)暴露而采取的防護措施。

6.5 藥-時曲線

即血藥濃度-時間曲線,以血藥濃度為縱坐標(biāo),以時間為橫坐標(biāo)繪制的曲線,反映血藥濃度隨時間變化的動態(tài)過程。藥-時曲線下面積(AUC)是坐標(biāo)軸與藥-時曲線圍成的面積,反映藥物進入體循環(huán)的量。

6.6 化療前預(yù)處理

患者在化療前,給予預(yù)防過敏反應(yīng)、惡心嘔吐、腎功能損傷、水鈉潴留等不良反應(yīng)的醫(yī)療操作。

7 紫杉類藥物及不同制劑的特性

7.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

紫杉類的抗腫瘤藥物分為紫杉醇和多西他賽(又稱多西紫杉醇)兩類。紫杉醇(分子式:C47H51NO14;相對分子質(zhì)量:8.539 0×102)是二萜生物堿類化合物,化學(xué)名稱為5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3 S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯,其結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 1 Chemical structure of paclitaxel

多西他賽(分子式:C43H53NO14;相對分子質(zhì)量:8.078 8×102)為紫杉醇衍生物,系紫杉醇母核C10 上的乙酰氧基被羥基取代,以及C13 側(cè)鏈N 上的苯甲?；皇宥⊙豸驶〈隙??；瘜W(xué)名稱為[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12,2aα,12bα)]-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯,其結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 多西他賽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 2 Chemical structure of docetaxel

7.2 藥理作用

(1)紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)及注射用紫杉醇聚合物膠束的有效活性成分均為紫杉醇,其抗腫瘤作用機制為通過促進微管蛋白二聚體的聚集,并抑制微管解聚以穩(wěn)定微管系統(tǒng),從而抑制分裂間期和有絲分裂期對細(xì)胞功能至關(guān)重要的微管網(wǎng)的正常動態(tài)重組。同時,在整個細(xì)胞周期和細(xì)胞有絲分裂產(chǎn)生多發(fā)性星狀體時,紫杉醇可導(dǎo)致微管束的排列異常,影響腫瘤細(xì)胞的分裂。(2)多西他賽注射液通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚,從而使游離小管的數(shù)量顯著減少,其與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目。

7.3 紫杉類藥物不同制劑的基本信息及藥學(xué)特性

紫杉類藥物不同制劑的基本信息及藥學(xué)特性見表1。

表1 紫杉類藥物不同制劑的基本信息及藥學(xué)特性Tab 1 General information and pharmaceutical characteristics of different preparations of taxanes

8 藥品的保存和運輸

紫杉醇注射液應(yīng)在25 ℃以下避光保存和運輸;注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)應(yīng)在20～30 ℃避光保存和運輸;注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用紫杉醇聚合物膠束應(yīng)在2～8 ℃避光保存和運輸;多西他賽注射液需避光保存和運輸,不同廠家保存和運輸?shù)臏囟炔煌?/p>

9 藥品使用

9.1 處方審核

9.1.1 適應(yīng)證及用法用量:國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)的紫杉類抗腫瘤藥物適應(yīng)證及其用法用量詳見表2。

表2 紫杉類抗腫瘤藥物的適應(yīng)證及用法用量Tab 2 Indications,usage and dosage of anti-tumor drugs taxanes

9.1.2 超說明書用藥:紫杉類抗腫瘤藥物因其療效確切,已被國內(nèi)外多個腫瘤診療指南所推薦,涉及肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膽管癌等多個癌種。由于藥品說明書更新滯后等原因,指南推薦用藥之中不乏超說明書用藥。在臨床應(yīng)用過程中,應(yīng)當(dāng)堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則,遵循藥品說明書和相關(guān)診療指南等合理使用。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,須取得患者知情同意后,方可采用超說明書但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療[1],詳見表3。

表3 紫杉類抗腫瘤藥物超說明書用藥(截至2022 年10 月)Tab 3 Off-label use of anti-tumor drugs taxanes (up to Oct.2022)

續(xù)表3

續(xù)表3

續(xù)表3

9.1.3 特殊人群用藥:依據(jù)紫杉類抗腫瘤藥物的藥品說明書及相關(guān)研究,各類特殊人群的具體使用情況詳見表4。

表4 特殊人群紫杉類抗腫瘤藥物的用藥建議Tab 4 Suggestions for the use of anti-tumor drugs taxanes among special population

9.1.4 禁忌證:紫杉類抗腫瘤藥物禁忌證如表5 所示。

表5 紫杉類抗腫瘤藥物的禁忌證Tab 5 Contraindications to anti-tumor drugs taxanes

9.1.5 預(yù)處理:依據(jù)藥品說明書、相關(guān)指南及臨床實際情況,紫杉類抗腫瘤藥物治療前預(yù)處理的建議詳見表6。

表6 紫杉類抗腫瘤藥物預(yù)處理aTab 6 Pre-treatment of anti-tumor drugs taxanesa

9.1.6 藥物相互作用:(1)紫杉類抗腫瘤藥物與西藥的相互作用。紫杉類抗腫瘤藥物經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)2C8和3A4 酶代謝,能夠誘導(dǎo)、抑制這些代謝酶以及經(jīng)由這些代謝酶代謝的藥物均可能對紫杉類藥物產(chǎn)生一定影響。根據(jù)藥品說明書及相關(guān)文獻,紫杉類抗腫瘤藥物涉及的藥物相互作用詳見表7。與此類藥物聯(lián)合使用時,應(yīng)該加強臨床監(jiān)測并關(guān)注潛在的不良反應(yīng),必要時及時調(diào)整藥物劑量[5],采取相應(yīng)臨床干預(yù)措施。

表7 紫杉類抗腫瘤藥物與西藥的相互作用*Tab 7 Interaction between anti-tumor drugs taxanes and Western medicines*

(2)紫杉類抗腫瘤藥物與中藥的相互作用。在聯(lián)用中藥時,需要注意紫杉類抗腫瘤藥物和中藥的相互作用,避免因紫杉類藥物藥代動力學(xué)改變導(dǎo)致的療效差異[9],其中應(yīng)特別關(guān)注因聯(lián)用中藥導(dǎo)致的紫杉類抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)增加。

有證據(jù)表明,臨床在使用紫杉醇135～175 mg/m2靜脈化療期間(3 周1 次)給予復(fù)方苦參注射液20 mL 靜脈滴注(每日1 次),部分患者出現(xiàn)骨髓抑制加重、Ⅱ度甚至Ⅲ度神經(jīng)毒性發(fā)生率增加。其機制可能與中藥影響了參與紫杉醇代謝的肝藥酶(如CYP2C8、CYP3A4 等)有關(guān),體外研究證實復(fù)方苦參注射液可通過影響CYP2C8 對紫杉醇的代謝產(chǎn)生影響[10]。抗腫瘤中藥注射液(康萊特注射液、艾迪注射液、鴉膽子油乳注射液、華蟾素膠囊、注射用香菇多糖、康艾注射液、消癌平注射液)可影響CYP3A4,亦需警惕其與紫杉類抗腫瘤藥物之間潛在的藥物相互作用[11]。

(3)預(yù)處理方案中所含藥物與其他藥物的相互作用。為防止嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生,在給予紫杉類抗腫瘤藥物前,通常需要進行預(yù)處理。常用的預(yù)防性用藥包括地塞米松、苯海拉明(或其同類藥)和西咪替丁(或雷尼替丁)。在臨床用藥中,也需要關(guān)注此類藥物的藥物相互作用情況,見表8。

表8 預(yù)處理方案中所含藥物與其他藥物的相互作用*Tab 8 Interaction between drugs contained in the pretreatment scheme and other drugs*

(4)用藥順序詳見表9。

表9 紫杉類抗腫瘤藥物聯(lián)合其他常用抗腫瘤藥物的給藥順序Tab 9 Administration sequence of anti-tumor drugs taxanes combined with other commonly used anti-tumor drugs

9.2 藥品的配置

紫杉類抗腫瘤藥物應(yīng)在靜脈用藥調(diào)配中心集中配置,整個配置過程遵循《靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南》和《醫(yī)療機構(gòu)靜脈用細(xì)胞毒性藥物調(diào)配操作質(zhì)量管理工作規(guī)范》。具體藥品配置操作和相關(guān)要求如下:

9.2.1 人工配置:紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、注射用紫杉醇聚合物膠束及多西他賽注射液的配置方法詳見表10(多西他賽注射液因廠家和制劑不同,配置方法略有不同)。

表10 紫杉類抗腫瘤藥物的配置要求Tab 10 Admixture requirements of anti-tumor drugs taxanes

多西他賽注射液(含專用溶劑):將多西他賽注射液從冰箱取出,西林瓶室溫直立[13-14]放置于生物安全柜內(nèi)5 min,75%乙醇消毒瓶口后選用合適配置注射器(以20 mL 注射器為宜,詳見臨床問題5)[13-15]將1.5 mL 專用溶劑沿瓶壁緩慢注入多西他賽西林瓶中(將多西他賽藥瓶傾斜60°,右手持注射器,針頭斜面緊貼藥瓶內(nèi)壁約瓶體1/2 處,緩慢將溶劑沿瓶壁注入[16]),輕輕振搖混合均勻[建議手持西林瓶按順時針方向慢慢轉(zhuǎn)動30 s,避免劇烈搖動,西林瓶在生物安全柜里靜置不少于20 min(詳見臨床問題5)],觀察藥液完全溶解后,左手持已消毒的多西他賽注射液西林瓶,使西林瓶與操作臺呈45°角,采用針梗與膠塞平面呈垂直狀進針左向法(針頭斜面向左)刺入西林瓶內(nèi),用注射器盡量抽吸干凈,將藥液注入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖注射液250 mL 中,輕輕搖動混合均勻[13]。

多西他賽注射液(不含專用溶劑):從冰箱中取出,需在室溫下放置5 min,取所需體積的藥物直接注入250 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中(原研藥最終濃度不超過0.74 mg/mL),輕搖混合均勻。

9.2.2 智能靜脈用藥調(diào)配機器人(簡稱機器人)配置:機器人具有全流程質(zhì)量控制系統(tǒng),其配置過程在無菌全密閉負(fù)壓艙內(nèi)完成,可實現(xiàn)閉環(huán)檢測控制配置流程,確保成品無菌和劑量精準(zhǔn),同時,可降低人工操作難以避免的職業(yè)損害與藥物交叉污染。

紫杉類抗腫瘤藥物配置條件和方法不同,為保證藥品完全溶解和準(zhǔn)確配置,使用機器人配置時應(yīng)對配置條件和方法進行測試,不同廠家的智能靜脈用藥調(diào)配機器人的配置存在差異。

9.3 藥品的輸注

紫杉類藥物由于劑型和生產(chǎn)工藝的不同,其輸注要求各不相同,其詳細(xì)輸注要求見表11。紫杉醇類藥物為非DNA 結(jié)合類發(fā)皰性藥物,外滲能引起皮膚或黏膜起泡、潰瘍或壞死。參照《化療藥物外滲預(yù)防及處理標(biāo)準(zhǔn)》,在輸注前應(yīng)充分評估患者血管情況、選擇適宜輸注方式,防止藥品外滲。如發(fā)生外滲,請根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)中的流程進行即時處置。對于紫杉醇類藥物(不包含白蛋白結(jié)合劑型)的外滲,宜采用的解毒劑/拮抗劑為150 U/mL 透明質(zhì)酸酶。根據(jù)評估的外滲藥量,以外滲1 mL 藥液使用1 mL 透明質(zhì)酸酶進行處置,平均分5 次在外滲部位順時針方向皮下注射,后續(xù)宜采用干熱敷、抬高患肢、50%硫酸鎂濕敷等必要措施[19]。

表11 紫杉類抗腫瘤藥物的輸注要求Tab 11 Infusion requirements of anti-tumor drugs taxanes

9.4 藥品不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護

紫杉類抗腫瘤藥物因其有效成分相似,不良反應(yīng)大致相同,主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)痛、心血管毒性、肝腎毒性和消化道反應(yīng)等,需要對其進行監(jiān)測,具體的監(jiān)測如表12。

表12 紫杉類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)相關(guān)的監(jiān)測指標(biāo)Tab 12 Monitoring indicators related to ADR of anti-tumor drugs taxanes

9.4.1 血液學(xué)不良反應(yīng):紫杉類抗腫瘤藥物在作用于腫瘤細(xì)胞的同時,對人體正常的造血細(xì)胞亦有不同程度的損傷。其中血液學(xué)毒性是紫杉類藥物主要的劑量限制性毒性,包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少,其發(fā)生風(fēng)險與藥物種類、劑量和輸注時間相關(guān)。不同紫杉類藥物的藥代動力學(xué)特性不同,臨床中表現(xiàn)出的安全風(fēng)險特點也不同。有研究顯示,在骨髓抑制程度方面,輸注時間的影響大于劑量的影響,紫杉醇持續(xù)輸注24 h 與3 h 相比,中性粒細(xì)胞減少更嚴(yán)重[29]。此外,多西他賽的血液毒性發(fā)生風(fēng)險和嚴(yán)重程度相對較高[30],白蛋白結(jié)合型紫杉醇與普通紫杉醇的血液毒性發(fā)生情況相似[31],等劑量下的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)相較于普通紫杉醇,4 級中性粒細(xì)胞減少癥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[32]。另外,就治療方案而言,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)單周方案與3 周方案比較,血液學(xué)毒性的發(fā)生可能與其具體使用劑量有關(guān)[33],且與有血液毒性不良反應(yīng)藥物聯(lián)用時,相關(guān)風(fēng)險增加。

(1)中性粒細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞減少癥指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)＜2.0×109/L,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)是最主要的臨床并發(fā)癥,可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲,從而降低臨床療效;也可出現(xiàn)嚴(yán)重感染等并發(fā)癥,甚至死亡。

中性粒細(xì)胞減少癥是紫杉類藥物最主要的血液學(xué)毒性,具有劑量依賴性,存在膽紅素升高或氨基轉(zhuǎn)移酶異常伴ALP 升高的患者發(fā)生4 級血液學(xué)不良反應(yīng)的風(fēng)險更高。

對于該不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指南/共識進行適當(dāng)處置,如NCCN 臨床實踐指南:癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療、NCCN 臨床實踐指南:造血生長因子。

(2)貧血。貧血表現(xiàn)為外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低或紅細(xì)胞比容(HCT)降低至正常水平以下。常見主訴有暈厥、活動后呼吸困難、頭痛、眩暈、胸痛、工作和日常活動乏力,明顯的皮膚、黏膜蒼白,以及女性患者月經(jīng)異常,還可能有黃疸的癥狀表現(xiàn)。腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)是指腫瘤患者在疾病進展和治療過程中發(fā)生的貧血,其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與患者的年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)[34]。紫杉類藥物可通過阻斷紅系前體細(xì)胞的合成直接影響骨髓造血[35-36]。CRA 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會隨著化療周期增多而升高和加重。

來自國內(nèi)97 家醫(yī)院的7 324 例腫瘤患者的數(shù)據(jù)顯示,腫瘤患者貧血發(fā)生率為 49.24%,不同腫瘤類型中,泌尿系統(tǒng)腫瘤貧血發(fā)生率最高(62.89%),其次是婦科腫瘤(60.32%)和胃腸道腫瘤(51.13%)[37]。紫杉類藥物治療期間CRA 事件較為常見,但多數(shù)為1/2 級[30,32,38-40]。

對于該不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指南/共識進行適當(dāng)處置,如NCCN 臨床實踐指南:癌癥和化療誘導(dǎo)的貧血。另外鐵劑補充應(yīng)參考相關(guān)指南/共識推薦。

(3)血小板減少。腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(CIT)是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)低于100×109/L。CIT 可增加出血風(fēng)險、延長住院時間、增加醫(yī)療費用,嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡。紫杉類藥物單藥引起的血小板減少較為常見,但3/4 級較為少見[30,38-39]。

對于該不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指南/共識進行適當(dāng)處置,如CSCO 腫瘤治療所致血小板減少癥(CTIT)診療指南。

9.4.2 非血液學(xué)不良反應(yīng):(1)周圍神經(jīng)病變。神經(jīng)毒性是紫杉類藥物的常見不良反應(yīng)之一,發(fā)生率高達70%～80%,目前尚未完全清楚其發(fā)病機制,可能的機制包括微管結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損、軸索變性及內(nèi)環(huán)境的鈣失衡,此外神經(jīng)興奮性改變及神經(jīng)炎癥等病理變化均參與化療所致周圍神經(jīng)病變(CIPN)的發(fā)生[41]。紫杉類藥物所致神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)為手和/或腳的感覺異常、麻木或神經(jīng)性疼痛[35]。其周圍神經(jīng)病變呈累積及劑量依賴性特點,通常隨著劑量的增加和治療時間的延長而加重。紫杉類藥物種類不同,CIPN 發(fā)生率及程度有所不同,這可能與藥物使用劑量、輸注時間及輔料等因素密切相關(guān)[42-43]。其中,紫杉醇注射液的助溶劑為聚氧乙烯蓖麻油,動物實驗證明聚氧乙烯蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性及脫髓鞘病變,可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變持續(xù)時間延長[43-44]。與紫杉醇注射液相比,多西他賽所致CIPN 臨床發(fā)生率較低,癥狀較輕[45]。有Meta 分析顯示,紫杉醇脂質(zhì)體治療乳腺癌較紫杉醇注射液神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率低(P＜0.05)[46]。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)因以人源白蛋白為載體,避免了溶劑所致神經(jīng)病變的風(fēng)險;然而,由于其相較紫杉醇注射液給藥量增加,輸注時間縮短,導(dǎo)致其CIPN 發(fā)生率略高于紫杉醇注射液,但其CIPN 恢復(fù)中位時間遠(yuǎn)低于紫杉醇注射液。據(jù)報道,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)外周神經(jīng)病變由3 級改善至2 級的中位時間為24.75 d;多西他賽注射液中位時間為37 d;紫杉醇注射液中位時間為64 d[47]。

該不良反應(yīng)處理詳見臨床問題6,同時參考藥品說明書或相應(yīng)的指南/共識(如《紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變規(guī)范化管理專家共識》和《ASCO 成人癌癥幸存者化療引起的周圍神經(jīng)病變預(yù)防及管理指南》)進行適當(dāng)處置。

(2)過敏反應(yīng)。①過敏反應(yīng)發(fā)生機制及臨床表現(xiàn)。接受紫杉醇注射液治療的患者易出現(xiàn)Ⅰ型超敏反應(yīng),發(fā)生率高達30%～41%,其中嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率為2%～5%[48],多在用藥后2～3 min,幾乎全部發(fā)生在輸注的最初10 min,大多數(shù)發(fā)生在第1 次或第2 次輸注后[49]。一般表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅、蕁麻疹等,嚴(yán)重時可表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、低血壓、心動過速等,此外,也可能有血管腫痛、胸部和四肢疼痛等其他癥狀[50]。多西他賽注射液過敏反應(yīng)發(fā)生率低于紫杉醇注射液。紫杉醇注射液及多西他賽注射液中分別含有聚氧乙烯蓖麻油及聚山梨酯80,過敏反應(yīng)與其激活補體產(chǎn)生過敏毒素進而激活嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞有關(guān),也與IgE 介導(dǎo)的免疫機制有關(guān)[51]。紫杉醇脂質(zhì)體、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)則因劑型改進故發(fā)生過敏反應(yīng)相對較少。②過敏反應(yīng)處理流程。首先需詢問并評估患者過敏史,向患者說明紫杉類藥物輸注后可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)及對策,配合醫(yī)護人員進行預(yù)處理和藥品輸注。預(yù)處理不能完全消除過敏反應(yīng),藥物輸注期間仍需密切觀察。若用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng),需對其進行級別的評估和分層處理:若出現(xiàn)潮紅、皮疹等輕微癥狀,可以不停止治療,僅需對癥處理;若出現(xiàn)呼吸困難、低血壓、血管神經(jīng)性水腫和全身蕁麻疹為特征的嚴(yán)重過敏性反應(yīng),需要立即停止輸注,并積極地進行對癥治療。具體分級可參見CTCAE 5.0 版,具體對癥處理措施可參見國內(nèi)外相關(guān)過敏反應(yīng)管理指南和共識(如《2020 世界過敏組織指南:嚴(yán)重過敏反應(yīng)》《藥物超敏反應(yīng)綜合診治專家共識》《2021 歐洲變應(yīng)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(EAACI)指南:過敏反應(yīng)》等)。

輕中度過敏反應(yīng)患者情況穩(wěn)定后,可嘗試再次緩慢輸注原藥物,若再次發(fā)生過敏反應(yīng),建議使用同類別的其他藥物或不同類別的藥物替代;重度過敏患者則不再建議使用原藥物,生命體征平穩(wěn)24 h 后,可在嚴(yán)密監(jiān)護下使用同類別的其他藥物或不同類別的藥物。其中,紫杉醇注射液或多西他賽注射液可考慮使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)替代。

(3)惡心、嘔吐。紫杉類藥物為低度致吐風(fēng)險,嘔吐發(fā)生率為10%～30%,但是聯(lián)合用藥時,致吐風(fēng)險等級由組合中風(fēng)險最高的藥物決定,嘔吐的預(yù)防和治療應(yīng)按止吐相關(guān)指南推薦進行(如《NCCN 臨床實踐指南:止吐》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識》和《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識》等)。

一般紫杉類藥物單藥治療建議使用單一止吐藥物如地塞米松、5-羥色胺3 受體拮抗劑(5-HT3RA)、甲氧氯普胺預(yù)防嘔吐。若聯(lián)合其他高度致吐風(fēng)險藥物,一般推薦5-HT3RA+神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑(NK-1 RA)+地塞米松標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案,若患者仍出現(xiàn)嘔吐,可在此方案基礎(chǔ)上增加奧氮平;若聯(lián)合其他中度致吐風(fēng)險藥物,推薦使用5-HT3RA+地塞米松標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)方案,對于伴有其他高危因素或既往使用該方案預(yù)防后仍惡心嘔吐的患者,推薦使用“5-HT3RA+NK-1 RA+地塞米松” 或“5-HT3RA+奧氮平+地塞米松”的三聯(lián)方案。

(4)肌肉、關(guān)節(jié)痛。紫杉烷急性疼痛綜合征(TAPS)臨床較為常見,其特征是在紫杉類藥物化療后1～3 d 發(fā)生并持續(xù)5～7 d 的關(guān)節(jié)痛和肌痛。TAPS 與神經(jīng)病理學(xué)相關(guān),發(fā)生機制目前尚不清楚,可能最初是一種急性炎性疼痛,之后逐漸發(fā)展為慢性神經(jīng)性疼痛,同時與痛覺感受器過敏也有一定關(guān)系[23-25]。TAPS 發(fā)生率在2.8%～72%,不同制劑的TAPS 發(fā)生率不同,多西他賽注射液的TAPS 比紫杉醇注射液或注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)更為常見,且TAPS 在乳腺癌患者中可能比非乳腺癌患者更常見[52]。

目前,許多藥物可用于治療TAPS,包括阿片類藥物、對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥,但效果并不顯著,相比治療來說,可能預(yù)防更為合適[53]。一項納入128 例接受注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)三周方案治療的乳腺癌患者的回顧性研究評估了影響TAPS 發(fā)生的可能因素,結(jié)果顯示TAPS 發(fā)生可能與紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)在高劑量條件下未使用地塞米松有關(guān),提示接受高劑量紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療的患者,尤其是劑量≥ 410 mg 時,可考慮連續(xù)給予地塞米松3 d[54]。同時一項研究在預(yù)防性應(yīng)用地塞米松的情況下,評估TAPS 的危險因素,結(jié)果顯示年齡＜55 歲的患者使用培非格司亭會增加TAPS的發(fā)生風(fēng)險[55]。

(5)肝腎功能異常。紫杉類藥物大部分通過肝臟代謝和膽汁排泄進行清除,故可見肝功能指標(biāo)如膽紅素和氨基轉(zhuǎn)移酶的升高,但肝損傷較少發(fā)生[28]。肝功能異常的患者,各紫杉類藥物推薦劑量不同,應(yīng)根據(jù)肝功能情況及時調(diào)整用藥劑量(詳見表4)。

紫杉類藥物腎臟代謝占比較少,對于輕中度腎功能異常(肌酐清除率估算值≥30 mL/min 至＜90 mL/min)的患者,無需調(diào)整注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)和注射用紫杉醇聚合物膠束的初始劑量。

(6)其他。其他不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、脫發(fā)等,一般無明確處置推薦。紫杉類藥物靜脈給藥還可引起注射部位反應(yīng)(包括靜脈和局部炎癥、藥物滲出等)的發(fā)生。處理方法參考常規(guī)化療藥物外滲的處理原則。

9.4.3 紫杉類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的患者用藥教育:在美國臨床藥學(xué)學(xué)院建議的臨床藥師需要具備的核心能力中,包括與患者溝通能力,這意味著臨床藥師需履行患者教育的職責(zé),向患者傳遞藥物及治療相關(guān)信息,提高患者依從性[56]。就紫杉類藥物而言,其不良反應(yīng)危害較大,需要做相關(guān)不良反應(yīng)的教育與患者管理,避免因不良反應(yīng)而導(dǎo)致化療延遲或劑量調(diào)整,進而影響治療效果。不良反應(yīng)的患者用藥教育內(nèi)容詳見表13。

表13 紫杉類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的患者用藥教育內(nèi)容Tab 13 Education content of drug use for patients with ADR induced by taxanes

10 共識相關(guān)臨床問題

10.1 處方審核相關(guān)臨床問題

臨床問題 1:預(yù)處理中所含地塞米松的用量是否需要減量

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)能夠初步證實地塞米松減量處理具有一定的必要性和可行性,建議處方審核(點評)中預(yù)處理方案是否減量使用地塞米松不作為處方是否合理的判定依據(jù)。

證據(jù)概述:

地塞米松預(yù)處理可降低紫杉醇相關(guān)過敏反應(yīng)的發(fā)生率,但指南和藥品說明書中推薦的地塞米松劑量并不低,而長期使用皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)已經(jīng)得到充分證明,包括高血糖、失眠等[60]。

對于紫杉醇預(yù)處理中糖皮質(zhì)激素是否需要減量或停用,《紫杉醇制劑超敏反應(yīng)預(yù)處理指導(dǎo)意見》[48]中提出了糖皮質(zhì)激素簡化預(yù)處理方案建議,其中包括:地塞米松減量預(yù)處理方案和停藥預(yù)處理方案。

此外,有研究顯示,對于使用類固醇激素存在高風(fēng)險的患者,減少地塞米松使用似乎是一種更安全的給藥方式[61]。對于地塞米松減量預(yù)處理方案,一項納入了3 181 例患者的回顧性研究結(jié)果顯示,地塞米松的給藥劑量和給藥途徑與超敏反應(yīng)無相關(guān)性,低劑量(10 mg)地塞米松的預(yù)處理方式可能優(yōu)于指南中推薦的方案[62]。董伯升等[63]比較了356 例接受兩種小劑量地塞米松預(yù)處理方案的患者過敏反應(yīng)及其他常見不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)有無差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn),滴注紫杉醇前30 min 靜脈注射地塞米松10 mg 方案的安全性優(yōu)于口服+靜脈組合方案,即晚10 點、次晨6 點各口服地塞米松7.5 mg、滴注紫杉醇前30 min 靜脈注射地塞米松5 mg 的方案。約90%的紫杉醇超敏反應(yīng)(HSR)發(fā)生在前兩次輸注開始后的10～15 min 內(nèi)。研究證實,通過在第3 個周期給藥時簡化預(yù)處理方案,減少激素用量,包括地塞米松減量預(yù)處理和地塞米松停藥預(yù)處理,具有一定可行性。多項研究結(jié)果顯示,無論是紫杉醇單藥或聯(lián)合用藥,化療前地塞米松停藥預(yù)處理方案,其HSR 發(fā)生率均小于10%。De Castro Baccarin 等[64]發(fā)現(xiàn),接受紫杉醇化療的乳腺癌患者第3～12 周停用地塞米松是可行的,其HSR 發(fā)生率與連續(xù)使用地塞米松的預(yù)處理方案的HSR 發(fā)生率無顯著差異。在一項前瞻性臨床研究中,125 例Ⅰ—Ⅲ期乳腺癌患者在紫杉醇治療前接受了預(yù)處理簡化方案,在輸注前2～6 h 口服地塞米松12 mg,如果前兩個周期沒有出現(xiàn)HSR,則在第3 周期開始停止使用地塞米松預(yù)處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn),3/4 級HSR 的發(fā)生率為0.8%(90%CI=0.04%～3.7%)[65]。同樣,在一項納入81 例患者的回顧性研究中,在兩周期化療后停止地塞米松預(yù)處理的患者中,僅6.25%發(fā)生了HSR[66]。一項納入6 項研究、共637 例患者的Meta 分析研究結(jié)果顯示,3/4 級HSR 的發(fā)生率為0.44%,任意級別的HSR 發(fā)生率為3.1%[67]。

此外,地塞米松低劑量處理方案同樣適用于其他紫杉類藥物。王佳琪等[68]發(fā)現(xiàn),使用多西他賽前1 天開始口服地塞米松8 mg,1 日2 次,連續(xù)3 d,與使用多西他賽前半小時靜脈注射地塞米松5 mg 預(yù)處理方案相比,HSR 發(fā)生率無顯著性差異,證實小劑量地塞米松預(yù)處理不會增加使用多西他賽化療患者的過敏反應(yīng)。滕青華等[69]發(fā)現(xiàn),對于接受多西他賽化療的乳腺癌患者,地塞米松每日給藥2 次,每次4.5 mg,患者耐受性較好,不但不會增加過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng),還能夠降低肌肉痛、興奮或失眠的發(fā)生率。

臨床問題 2:預(yù)處理中所含的苯海拉明是否可用異丙嗪代替

推薦意見:預(yù)處理方案中異丙嗪可以在一定程度上代替苯海拉明,臨床用量為25～50 mg,但在含鉑化療方案中不宜使用異丙嗪代替苯海拉明。

證據(jù)概述:

苯海拉明是藥品說明書中規(guī)定使用的化療前預(yù)處理藥物之一。然而,在臨床實際應(yīng)用過程中,異丙嗪常作為苯海拉明的替代藥物之一。異丙嗪是吩噻嗪類衍生物,也是H1 受體阻斷劑,具有抗組胺、鎮(zhèn)靜、止吐和抗膽堿等藥理作用。多項研究表明,使用異丙嗪代替苯海拉明進行預(yù)處理,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究顯示,異丙嗪可作為苯海拉明的替代性藥物,臨床用量為25～50 mg[48]。一項前瞻性臨床研究驗證了口服異丙嗪和地塞米松在紫杉醇化療前用藥的有效性和安全性,接受每周或每3 周化療的患者均在紫杉醇給藥前口服異丙嗪25 mg,每周化療組僅1%患者發(fā)生HSR 反應(yīng),每3 周化療組僅4%患者發(fā)生HSR 反應(yīng)[70]。Zhou 等[71]在晚期NSCLC 患者紫杉醇或多西他賽方案預(yù)處理用藥中聯(lián)合使用了地塞米松、異丙嗪和西咪替丁,78 例患者中僅1 例患者發(fā)生過敏反應(yīng),且無與治療相關(guān)的死亡。

異丙嗪藥品說明書提示,順鉑等耳毒性藥物與異丙嗪聯(lián)用時,其耳毒性癥狀可被掩蓋。因此不建議紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療時用異丙嗪做預(yù)處理。

臨床問題 3:預(yù)處理方案中是否必須使用H2 受體拮抗劑

推薦意見:預(yù)處理方案中西咪替丁、雷尼替丁等H2 受體拮抗劑不作為必選藥物,建議處方審核(點評)中對于預(yù)處理方案是否應(yīng)用H2 受體拮抗劑不作為處方是否合理的判定依據(jù)。

證據(jù)概述:

紫杉類藥物輔料中的聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80 等常引起HSR,嚴(yán)重者可危及生命。由地塞米松聯(lián)合H1 及H2 受體拮抗劑組成的預(yù)處理方案可以顯著減少HSR,然而,目前還不確定由地塞米松聯(lián)合H1 和H2 受體拮抗劑組成的3 種藥物的預(yù)處理方案中哪些成分是防止這些過敏反應(yīng)所必需的。從理論上講,H2 受體拮抗劑是3 種預(yù)防過敏藥物中作用最輕微的,且H2 受體拮抗劑本身也有一定的致敏性[72]。因此,H2 受體拮抗劑是否必須使用還存在爭議。

有研究結(jié)果表明,雷尼替丁本身可引起氨基轉(zhuǎn)移酶水平異常、惡心、嘔吐、皮疹和HSR 等不良反應(yīng)[73-75]。Demirkan 等[74]發(fā)現(xiàn),雷尼替丁會引發(fā)約0.7%的輸液過敏反應(yīng)。盡管雷尼替丁本身所致HSR 的發(fā)生率不高,但其潛在的危害可能十分嚴(yán)重[76]。而且有研究顯示在多西他賽化療前使用H2 受體拮抗劑的乳腺癌患者出現(xiàn)手足綜合征和面部紅斑的風(fēng)險增加[77]。Cox 等[78]開展了一項前瞻性、干預(yù)性、非劣效性研究,比較了標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案和不使用雷尼替丁的預(yù)處理方案在紫杉醇治療期間的≥3 級HSR 發(fā)生率,結(jié)果表明不使用雷尼替丁的預(yù)處理方案不劣于使用雷尼替丁的預(yù)處理方案。Gelderblom等[72]點評了Cox 等[78]的研究,并進一步建議紫杉醇輸液前預(yù)處理方案不需要使用H2 受體拮抗劑。Foreman 等[79]進一步在一項前瞻性、多中心、隊列研究中比較了接受紫杉醇治療的患者未使用H2 受體拮抗劑與使用含氯苯那敏、地塞米松和H2 受體拮抗劑兩種化療前預(yù)處理方案HSR 的發(fā)生率,結(jié)果顯示H2 受體拮抗劑作為預(yù)處理方案的一部分在降低紫杉醇治療患者的HSR 發(fā)生率方面沒有任何優(yōu)勢。

10.2 配置和輸注相關(guān)臨床問題

臨床問題 4:溶解注射用紫杉醇脂質(zhì)體時應(yīng)加入多少毫升5%葡萄糖注射液進行振蕩,在專用振蕩器上應(yīng)振搖多長時間

推薦意見:溶解注射用紫杉醇脂質(zhì)體時應(yīng)在原包裝容器內(nèi)加入15 mL 5%葡萄糖注射液。為保證紫杉醇脂質(zhì)體完全分散,推薦振搖約15 min。

證據(jù)概述:藥品說明書中要求加入10 mL 5%葡萄糖注射液,但實際操作中可能出現(xiàn)混懸液分散不完全的現(xiàn)象。有研究表明[17]:注射用紫杉醇脂質(zhì)體在配制時應(yīng)加入15 mL 溶劑,并振蕩15 min,可有效保證混懸液中藥物的穩(wěn)定性。藥品說明書中要求振搖5 min 即可。但有研究表明,振搖15 min 時,混懸液中藥物粒徑、包封率效果最佳[17-18]。結(jié)合工作實際及專家意見,建議配置時在專用振蕩器上振搖應(yīng)在15 min 左右。

臨床問題 5:在多西他賽注射液(含專用溶劑)配置中,如何選擇注射器規(guī)格,如何振搖混合均勻且無泡沫

推薦意見:為避免抽吸受阻,推薦使用20 mL 注射器抽取。手持西林瓶按順時針方向慢慢轉(zhuǎn)動30 s 后(避免劇烈搖動),西林瓶在生物安全柜里靜置不少于20 min。

證據(jù)概述:多項研究[13-14]中均建議采用20 mL 注射器抽取,以免藥物抽吸受阻。藥品說明書要求手工反復(fù)倒置混合至少45 s,將混合后的藥品室溫放置5 min;有研究結(jié)果表明,將注入專用溶劑的藥瓶置于WZR-D9510 型藥用振蕩器選擇單向震搖模式,震搖30 s 后取出[14],可混合均勻;另有研究結(jié)果表明,將西林瓶放置在藥物振蕩器中,單向震蕩15 s 取出[15],也可混合均勻;此外,還有研究結(jié)果表明,手持西林瓶按順時針方向慢慢轉(zhuǎn)動30 s(避免劇烈搖動)后,需要在無菌巾上倒置西林瓶放置5 min[80]才能混合均勻;在實際工作中摸索發(fā)現(xiàn),西林瓶緩慢轉(zhuǎn)動30 s 后靜置不少于20 min,可以確保多西他賽完全混合均勻,無泡沫殘留。建議手持西林瓶按順時針方向慢慢轉(zhuǎn)動30 s(避免劇烈搖動)之后,西林瓶在生物安全柜里靜置不少于20 min。

10.3 不良反應(yīng)處置相關(guān)臨床問題

臨床問題6:紫杉類抗腫瘤藥物周圍神經(jīng)毒性的處理方法

推薦意見:紫杉類抗腫瘤藥物周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防可使用冷凍療法(冰手套或襪子等)或加壓手套等方式;治療可采用度洛西汀等抗抑郁藥。

證據(jù)概述:在預(yù)防方面,臨床可通過冰或加壓手套、藥物來預(yù)防紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。丹麥一項納入1 725 例早期乳腺癌患者關(guān)于周圍神經(jīng)病變的研究表明,治療期間使用冰手套和襪子可使周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著降低(P＜0.000 1)[81]。一項前瞻性自身對照研究結(jié)果顯示,使用紫杉醇治療的乳腺癌患者佩戴冰手套和襪子對預(yù)防CIPN 的客觀和主觀癥狀以及由此引起的功能障礙均有效[82]。一項Meta 分析報道冷凍療法可一定程度避免劑量限制性毒性,提高化療的全劑量完成率及患者存活率[83]。另外一項Ⅱ期多中心研究評估了佩戴外科手套并對手給予壓迫的方法預(yù)防注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變的療效,結(jié)果顯示接受外科手套并加壓(在實驗側(cè)手佩戴比正常手套小一號的兩只手套,以產(chǎn)生加壓效果)保護的實驗側(cè)手比不戴手套的對照側(cè)手,神經(jīng)毒性明顯降低(感覺神經(jīng)病變發(fā)生率分別為21.4%vs.76.1%;運動神經(jīng)病變發(fā)生率分別為26.2%vs.57.1%)[84]。目前對于CIPN 患者的藥物預(yù)防方法尚未達成共識,神經(jīng)營養(yǎng)因子和維生素B、氨磷汀、谷氨酰胺、谷胱甘肽等藥物在CIPN 的預(yù)防和改善中的作用存在爭議[85]。

在治療方面,度洛西汀是唯一被美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)指南適度推薦用于治療疼痛性CIPN 的藥物[86],推薦起始劑量口服30 mg/次,1～3 次/d,最大日劑量60 mg。一項隨機、Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗[81]共納入231 例紫杉類藥物或奧沙利鉑化療后的患者,研究結(jié)果顯示初始治療結(jié)束時,先服用度洛西汀組患者的平均疼痛程度(平均疼痛評分改變?yōu)?.06 分)減輕幅度較先服用安慰劑組患者(平均疼痛評分改變?yōu)?.34 分)更大(P=0.003)。此外,若度洛西汀治療無效,可考慮文拉法辛、普瑞巴林、加巴噴丁或三環(huán)類抗抑郁藥等藥物治療,同時體育鍛煉和功能訓(xùn)練、針灸及擾頻療法等對減輕CIPN 癥狀也有一定的積極作用[87]。

11 利益沖突聲明

所有參與共識撰寫、制定及審閱的相關(guān)人員均未見與本共識直接相關(guān)的經(jīng)濟和非經(jīng)濟利益沖突,并且均按相關(guān)要求進行了利益沖突聲明。

共識工作組專家

共識指導(dǎo)專家

赫 捷(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

張 玉(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

徐兵河(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

童榮生(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院)

編寫專家(按姓氏漢語拼音字母排序)

卞曉嵐(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科)、蔡 爽(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、曹俊嶺(北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院洛陽中醫(yī)院)、陳萬一(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、陳 偉(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)、戴媛媛(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)、董得時(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、董 梅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、方 羅(中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科)、封衛(wèi)毅(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、郝志英(山西省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、何瑞仙(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院護理部)、黃紅兵(中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部)、賈樂川(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科)、孔樹佳(云南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、李國輝(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)、李 靜(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、李 玫(吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科)、李曉宇(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科)、梁寧生(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、劉 東(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部)、劉繼勇(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科)、劉麗娟(江西省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)科)、劉玉國(山東省腫瘤醫(yī)院)、馬 飛(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)、邱 峰(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)、孫言才(安徽省腫瘤醫(yī)院藥劑科)、魏繼福(江蘇省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、伍俊妍(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部)、王建華(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、肖洪濤(四川省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)部)、姚敦武(湖南省腫瘤醫(yī)院)、楊文靜(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院質(zhì)控辦)、趙榮生(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科)、張 波(北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)、張 潔(天津市腫瘤醫(yī)院藥劑科)、張相林(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部)、周本杰(中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院藥學(xué)部)

外審專家(按姓氏漢語拼音字母排序)

陳 孝(中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部)、陳征宇(國際藥學(xué)聯(lián)合會)、戴 助(湖北省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、黃萍(浙江省人民醫(yī)院藥學(xué)部)、姜 玲(中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院)、金鵬飛(北京醫(yī)院藥學(xué)部)、劉麗宏(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部)、李桂茹(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科)、史 琛(華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科)、魏玉輝(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科)、翟所迪(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科)、張文周(河南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部)、趙志剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院藥學(xué)部)、鄭華林(中國國際科技促進會)

執(zhí)筆人

陳 偉、王燕婷、王 宇、范琳琳、周海燕、楊 珺、張建穎(上述執(zhí)筆人單位均為國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)

秘書組

張銘予、錢 迪、李泰鋒、薄明明、戚姝婭(上述秘書組成員單位均為國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)