楊燕麗 張秋玲 王婧

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）可引發(fā)各類急慢性并發(fā)癥，如心血管疾病等，早期癥狀不典型，不易引起重視，患者致殘率和病死率較高，預(yù)后較差[1-2]。因此對(duì)T2DM并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素開展前期預(yù)防和干預(yù)至關(guān)重要[3]。研究表明，糖尿病患者血漿中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase,NE）水平明顯高于健康人群[4]。而NE是目前研究動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的重要指標(biāo)，而動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)[5]。因此，本研究就NE對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷價(jià)值作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年4月—2020年4月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院收治的201例T2DM患者為研究對(duì)象，T2DM的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)血管B超檢查結(jié)果診斷有無動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[7]，其中無動(dòng)脈粥樣硬化斑塊102例，為T2DM組；有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊99例，為T2DM+斑塊組。另選取同期在本院健康體檢的99名志愿者為對(duì)照組。對(duì)照組男52人，女47人；年齡46～71（58.53±10.13）歲；BMI（24.11±1.64）kg/m2。T2DM 組男 51例，女 51例；年齡49～73（58.36±7.91）歲；BMI（24.20±1.57）kg/m2；糖尿病病程（4.82±0.53）年；使用降血脂藥物15例，他汀類藥物22例，貝特類藥物16例。T2DM+斑塊組男52例，女 47例；年齡 47～70（58.24±10.95）歲；BMI（24.80±1.99）kg/m2；糖尿病病程（4.95±0.70）年；使用降血脂藥物14例，他汀類藥物18例，貝特類藥物14例。3組對(duì)象性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；T2DM組與T2DM+斑塊組患者糖尿病病程、藥物使用情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)照組受試者身體各項(xiàng)指標(biāo)無異常，且與T2DM組、T2DM+斑塊組患者無親屬血緣關(guān)系；（2）年齡為 18～85周歲；（3）T2DM患者病程≥2年；（4）T2DM組患者未合并其他心血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型糖尿??；（2）患有感染性疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷；（3）合并其他影響糖代謝的疾?。唬?）合并嚴(yán)重肝腎功能異常、惡性腫瘤或全身性嚴(yán)重疾病；（5）最近服用過肝素、利尿劑、抗生素等藥物；（6）同期參與其他研究項(xiàng)目。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2016-18號(hào)），所有入組對(duì)象知情同意。

1.2 資料收集 收集各組對(duì)象性別、年齡、BMI、糖尿病病程、藥物使用情況、血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)等臨床資料，其中心血管相關(guān)指標(biāo)包括α1-抗胰蛋白酶（A1AT）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、FPG、TC、TG、超敏（hs）-CRP、LDL-C、HDL-C等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；血清NE水平與心血管相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)；血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷效能采用ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對(duì)象血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)比較 3組對(duì)象血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中對(duì)照組 NE、HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C水平均明顯低于T2DM組、T2DM+斑塊組（均P＜0.05），T2DM組 NE、HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C水平均明顯低于T2DM+斑塊組（均P＜0.05），對(duì)照組A1AT、HDL-C水平均明顯高于T2DM組、T2DM+斑塊組（均P＜0.05），T2DM組A1AT、HDL-C水平均明顯高于T2DM+斑塊組（均P＜0.05），見表1。

表1 3組對(duì)象血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 血清NE水平與心血管相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析血清NE水平與A1AT、HDL-C均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.205、-0.140，均P＜0.05），與HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C均呈正相關(guān)（r=0.791、0.825、0.687、0.772、0.670、0.590，均P＜0.05）。

2.3 血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷效能 NE、A1AT、FPG、TC、hs-CRP、LDL-C、HDL-C診斷T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的AUC分別為0.928、0.841、0.986、0.754、0.778、0.664、0.657，其中NE、A1AT、FPG的診斷效能相對(duì)較高；進(jìn)一步分析這些指標(biāo)聯(lián)合診斷效能顯示，NE+A1AT、NE+FPG、A1AT+FPG診斷T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的AUC分別為0.997、0.986、0.979，見表2和圖1。

圖1 血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)診斷T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的ROC曲線（a：單項(xiàng)指標(biāo)診斷；b：兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷）

表2 血清NE水平及心血管相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷效能

3 討論

研究表明，心血管疾病會(huì)影響T2DM患者的長期預(yù)后，且T2DM合并心血管疾病的致死率很高，因此及早診斷T2DM合并心血管疾病具有重要臨床意義[8]。糖尿病是一種慢性炎癥，由于胰島素、瘦素、糖基化終末產(chǎn)物等均可誘發(fā)多形核中性粒細(xì)胞增加、NE過量釋放以及氧化應(yīng)激產(chǎn)物釋放。有文獻(xiàn)報(bào)道多形核中性粒細(xì)胞出現(xiàn)在人及小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相應(yīng)區(qū)域[9]。本研究就NE對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷價(jià)值作進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示，T2DM組、T2DM+斑塊組患者血清NE、HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C水平均明顯高于對(duì)照組，T2DM組NE、HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C水平均明顯低于T2DM+斑塊組，T2DM組、T2DM+斑塊組A1AT、HDL-C水平均明顯低于對(duì)照組，T2DM組A1AT、HDL-C水平均明顯高于T2DM+斑塊組，這提示T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者血清NE、HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C水平均明顯升高，而A1AT、HDL-C水平則明顯下降。筆者分析原因如下：（1）多形核中性粒細(xì)胞受到T2DM多種疾病因子刺激后，各種蛋白酶被釋放而產(chǎn)生其生物學(xué)效應(yīng)，其中NE是眾多蛋白酶中最重要的一種[10]。NE高表達(dá)會(huì)對(duì)機(jī)體組織基質(zhì)產(chǎn)生危害，表現(xiàn)為影響血管壁成分，更加趨化多形核中性粒細(xì)胞及TNF-α、IL-8等炎癥因子的釋放，進(jìn)而造成機(jī)體內(nèi)源抑制劑A1AT相應(yīng)降低[11]。同時(shí)研究表明，機(jī)體血清NE水平較高與冠心病的形成存在一定的關(guān)聯(lián)[12]；（2）高血糖會(huì)引起脂質(zhì)過量氧化，導(dǎo)致LDL-C水平升高、血壓增高，增強(qiáng)凝血酶活性及纖維蛋白的合成，而這些因素與心血管疾病的發(fā)生息息相關(guān)[13]；（3）相關(guān)研究提出假設(shè)，認(rèn)為T2DM與動(dòng)脈粥樣硬化均為慢性炎癥狀態(tài)，由細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[14]。T2DM+斑塊組患者體內(nèi)具有T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化這兩種慢性炎癥狀態(tài)，而長期慢性炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生并向內(nèi)膜下遷移，損害內(nèi)皮細(xì)胞，又進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[15]。

本研究對(duì)血清NE水平與心血管相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示NE與A1AT、HDL-C均呈負(fù)相關(guān)，與HbA1C、FPG、TC、TG、hs-CRP、LDL-C均呈正相關(guān)，提示血清NE水平與T2DM患者合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。NE具備降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及損壞血管內(nèi)皮屏障功效的作用，誘發(fā)斑塊穩(wěn)定性減弱，易引起破裂或表面潰瘍，導(dǎo)致血栓形成。A1AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，能調(diào)節(jié)NE、組織蛋白酶G、凝血酶等蛋白酶的活性，進(jìn)而抑制組織降解[16]。若由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，體內(nèi)NE水平升高，A1AT水平也相應(yīng)升高，以提高NE滅活功能，但A1AT抑制蛋白酶的過程是一個(gè)自毀式反應(yīng)，在NE失活過程中，A1AT被其捕獲的蛋白酶緩慢裂解，同時(shí)A1AT復(fù)合物還會(huì)被吞噬細(xì)胞辨識(shí)、吞噬并從血漿中消除[17]。當(dāng)機(jī)體失代償時(shí)，A1AT降低，并與NE呈負(fù)相關(guān)[18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者多形核中性粒細(xì)胞水平明顯高于健康對(duì)照組，且多形核中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例和HbA1C呈正相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，NE與HbA1C、FPG均呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，NE與hs-CRP呈正相關(guān)，表明NE亦可反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)。TC、HDL-C分別是促進(jìn)和抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的標(biāo)志性血脂指標(biāo)，修飾后的LDL-C利用毀壞舒張血管物質(zhì)和收縮血管物質(zhì)的平衡來推動(dòng)血栓形成，而HDL-C能抑制LDL的氧化修飾，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；TG存在于血中乳糜微粒、極低密度脂蛋白及殘粒的核心，這些物質(zhì)均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。近年來研究表明，NE分泌可能是介導(dǎo)系統(tǒng)性慢性炎癥和胰島素抵抗的關(guān)鍵機(jī)制[20]。本研究進(jìn)一步采用ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)NE分別聯(lián)合A1AT、FPG相較于單項(xiàng)指標(biāo)，能顯著提高對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷價(jià)值。

綜上所述，NE聯(lián)合A1AT、FPG等心血管相關(guān)指標(biāo)能有效提高對(duì)T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷效能，值得臨床推廣應(yīng)用。