李英英，高曉玲

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h。OSAS基于慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，涉及炎癥及內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、胸腔負(fù)壓變化、自主神經(jīng)功能紊亂、細(xì)胞凋亡、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血液高凝狀態(tài)、內(nèi)分泌及代謝異常等機(jī)制，引發(fā)冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓、心力衰竭及心室重構(gòu)[1]。因此，OSAS是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。挖掘OSAS合并CVD病情的評(píng)估和預(yù)測指標(biāo)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)早期防治和精準(zhǔn)治療起關(guān)鍵作用。

臨床實(shí)踐中，血脂指標(biāo)獲得成本低、易獲取、重復(fù)性好，對(duì)于預(yù)測OSAS合并CVD價(jià)值較高。各類蛋白質(zhì)分子在調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、早期診斷高血壓和心肌缺血等方面對(duì)OSAS合并CVD起到關(guān)鍵性預(yù)測作用。

1 血脂指標(biāo)

1.1 單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值

單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)是代表炎癥及氧化應(yīng)激的新穎指標(biāo)。在CVD中，單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面并滲入至受損組織，誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL -1)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等多種細(xì)胞因子。在此基礎(chǔ)上，單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，吞噬氧化性低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞[3]。相反，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可以逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的遷移，促進(jìn)氧化膽固醇流出，同時(shí)抑制單核細(xì)胞的活化、粘附和增殖[3]。研究發(fā)現(xiàn)，MHR與AHI呈正相關(guān)，與最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)，MHR可預(yù)測和識(shí)別OSAS合并CVD的嚴(yán)重程度[3,4]。從現(xiàn)有研究來看，MHR在OSAS合并CVD中的研究較少，未進(jìn)行前瞻性隨訪及治療前后的比較，血清單核細(xì)胞和HDL-C容易受飲食、藥物、時(shí)間的影響，一次研究結(jié)果不能反映真實(shí)的趨勢，應(yīng)該多次測量不同時(shí)段的數(shù)據(jù)來反復(fù)驗(yàn)證。

1.2 ApoB/ApoAI比值

載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)是低密度脂蛋白的重要結(jié)構(gòu)組成部分，而載脂蛋白AI(apolipoprotein AI，ApoAI)是HDL-C的主要結(jié)構(gòu)成分，兩者的比值可用于預(yù)測冠心病。據(jù)報(bào)道，OSAS患者ApoAI基因表達(dá)增加可能減少胰島素抵抗[5]，減少脂蛋白代謝異常，從而減少OSAS相關(guān)CVD事件[6]。研究發(fā)現(xiàn)，ApoB/ApoAI比值與OSAS患者AHI值呈正相關(guān)，該比值與單一ApoB、ApoAI相比，評(píng)估OSAS合并CVD風(fēng)險(xiǎn)的性能更強(qiáng)[6]。

1.3 血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)

血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)指甘油三酯與HDL-C的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換比率，已知AIP是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者AIP升高，AIP與Epworth嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scale，ESS)評(píng)分、AHI及氧減指數(shù)顯著相關(guān)[7]。AIP與OSAS患者AHI獨(dú)立相關(guān)，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，CIH是誘發(fā)CVD的高危因素[8]。

2 脂肪因子指標(biāo)

2.1 C1q/TNF相關(guān)蛋白-9

C1q/TNF相關(guān)蛋白-9(C1q/TNF-related protein-9，CTRP9)與脂聯(lián)素高度同源，是一種新型心臟保護(hù)性心臟因子，起調(diào)節(jié)能量代謝和血管收縮、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板活化和血管病理性重塑、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及保護(hù)心臟的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CTRP9水平與AHI、氧減指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，證實(shí)了CTRP9與冠心病患者中重度OSAS的患病率獨(dú)立相關(guān)[9]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)microRNA-214-3p(miR-214-3p)的靶基因是CTRP9，并首次證明心肌梗死+CIH可上調(diào)miR-214-3p，抑制心臟CTRP9表達(dá)，加劇心室重塑，揭示CTRP9可能是一種新治療靶點(diǎn)，用于治療OSAS合并心肌梗死患者的病理性重塑[10]。

2.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種具有胰島素增敏作用的強(qiáng)效抗炎脂肪因子。APN可能通過抑制線粒體融合和分裂的失衡而減輕CIH所致的胰島損傷[11]；激活環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)，和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路，對(duì)CIH誘導(dǎo)的成人心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[12]；APN促進(jìn)膽固醇外流和逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)HDL-C合成[13]。OSAS患者病情與APN水平降低和總膽固醇水平升高相關(guān)[13]。OSAS患者間歇低氧(intermittent hypoxia，IH)可通過抑制脂肪組織中APN mRNA水平分泌來降低APN水平[14]，睡眠質(zhì)量改善及血糖有效控制后APN水平升高[15]。因此，APN可作為OSAS合并CVD和高代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有益指標(biāo)。

2.3 瘦素

瘦素是一種脂肪細(xì)胞衍生因子，作用于中樞黑皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin，POMC)-黑皮質(zhì)素受體4(melanocortin-4 receptor，MC4R)通路和頸動(dòng)脈體，促進(jìn)呼吸改變和交感活動(dòng)增加。IH增加瘦素釋放和瘦素抵抗，直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制胰島素釋放[16]。有研究表明，OSAS患者血清/血漿瘦素水平與AHI呈正相關(guān)[17]。因此，瘦素有望成為評(píng)估OSAS合并CVD的指標(biāo)，用于預(yù)測OSAS合并CVD的發(fā)生，但未來仍需大樣本數(shù)據(jù)研究支持。

2.4 攝食抑制因子-1

攝食抑制因子-1是一種調(diào)控食欲的脂肪因子，也是一種由心臟核結(jié)合蛋白-2編碼的下丘腦肽，激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)途徑抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，對(duì)抗心肌缺血/再灌注損傷而保護(hù)心臟[18]。研究證實(shí)，攝食抑制因子-1水平與冠心病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[19]，而OSAS患者攝食抑制因子-1水平與AHI呈顯著負(fù)相關(guān)[20]。目前尚未有研究證實(shí)攝食抑制因子-1、OSAS、CVD三者之間的直接關(guān)系，未來還需大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)。

2.5 網(wǎng)膜素-1

網(wǎng)膜素-1是一種抗炎脂肪因子，減少TNF-α激活的巨噬細(xì)胞中促炎因子的產(chǎn)生。網(wǎng)膜素-1通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，激活A(yù)MPK/過氧化物酶增殖物激活受體 (peroxisome proliferater-activated receptor, PPAR)δ途徑增加一氧化氮生成，防止高血糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙[21]。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1水平與AHI呈負(fù)相關(guān)，重度OSAS患者該水平顯著降低，被認(rèn)為是OSAS存在和嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[22]。目前推斷網(wǎng)膜素-1可作為OSAS合并CVD的預(yù)測和評(píng)估指標(biāo)，但是仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 蛋白質(zhì)指標(biāo)

3.1 血管生成素樣蛋白8

血管生成素樣蛋白8 (angiopoietin-like protein 8, ANGPTL8, or betatrophin)是一種主要由肝臟分泌，起調(diào)節(jié)脂肪酸、甘油三酯代謝的新型蛋白質(zhì)，與冠心病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，血漿ANGPTL8水平與血脂(HDL-C除外)、血糖水平呈正相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，通過下調(diào)ANGPTL8激活糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1, PGC-1α)信號(hào)通路，可增強(qiáng)胰島素敏感性，并首次揭示了ANGPTL8與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[24]。OSAS患者ANGPTL8水平與AHI呈顯著正相關(guān)[25]?？傊瓵NGPTL8可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝減輕心臟損害因素來延緩OSAS心血管損傷。

3.2 人軟骨糖蛋白-39

人軟骨糖蛋白-39(cartilage glycoprotein-39, YKL-40)在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中分泌和表達(dá)，參與血管內(nèi)皮損傷及修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血清YKL-40水平增高可作為OSAS診斷的潛在指標(biāo)[26]。OSAS伴高血壓患者YKL-40水平顯著增高，并與AHI和最低血氧飽和度顯著相關(guān)，因此其可能成為OSAS患者預(yù)防高血壓的早期預(yù)警標(biāo)志[27]。

3.3 缺血修飾白蛋白

缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)主要反映慢性炎癥和氧化應(yīng)激，有助于早期診斷心肌缺血。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血清IMA水平顯著增高，與AHI呈正相關(guān)[28,29]，持續(xù)氣道正壓通氣治療后OSAS患者的IMA水平降低[29]。因此，血清IMA水平能揭示氧化應(yīng)激、缺血和亞臨床CVD風(fēng)險(xiǎn)，是檢測OSAS合并CVD的良好指標(biāo)[29]。

4 小 結(jié)

目前，OSAS合并CVD是高度流行且嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。探究靈敏度高、特異性好的血清學(xué)指標(biāo)有利于早期評(píng)估和預(yù)測OSAS合并CVD的病情。但是目前的研究具有局限性：(1)臨床研究樣本量小，未進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照、治療前后療效對(duì)比、不同時(shí)段的測量結(jié)果比較，未來需要多中心、大樣本的數(shù)據(jù)研究；(2)混雜因素較多，OSAS和CVD存在共同的危險(xiǎn)因素(如年齡、性別、肥胖等)，需校正混雜因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，將真實(shí)數(shù)據(jù)的趨勢應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。