龐英，何毅，王玉，陸永奎，姜愚，宋麗華，王麗萍，李梓萌，呂曉君，汪艷，姚俊濤，劉曉紅，周曉藝0，何雙智，張葉寧，宋麗莉，王冰梅，蘇中格，唐麗麗*

(1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所康復(fù)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2山西省腫瘤醫(yī)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院放療中心乳腺放療科，太原 030013；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及軟組織腫瘤內(nèi)科，南寧 530021；4四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，成都 610000；5山東第一醫(yī)科大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省腫瘤防治研究院乳腺內(nèi)科，濟(jì)南 250117；6鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450052；7廈門弘愛醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廈門 361016；8西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，西安 710065；9湖南省腫瘤醫(yī)院臨床心靈關(guān)懷部，長(zhǎng)沙 410006；10湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢 430079)

老年人是癌癥發(fā)病的主要人群，2022年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的報(bào)告[1]顯示，我國(guó)癌癥新發(fā)病率和死亡率的峰值均在60～79歲。隨著全球老齡化加劇，老年癌癥人群數(shù)量在未來(lái)20～30年內(nèi)還會(huì)快速增長(zhǎng)。

失眠是癌癥患者常見癥狀之一，在晚期癌癥患者中尤為高發(fā)，研究顯示，晚期癌癥患者睡眠障礙發(fā)生率是早期患者的4倍[2]。失眠對(duì)于癌癥患者心理、生理功能的危害是全方位的，不但會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，還會(huì)降低患者的免疫力，甚至影響抗癌治療和疾病結(jié)局[3]。既往研究顯示癌癥患者的失眠與焦慮、抑郁、疲勞、疼痛等癥狀均顯著相關(guān)[4]。老年人群本就是失眠的高發(fā)人群，衰老本身就可能帶來(lái)人體晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)功能下降，導(dǎo)致總體睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量的下降[5]。國(guó)外有研究顯示，患癌的老年人群失眠發(fā)生率顯著高于一般老年人群[6]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)老年晚期癌癥患者失眠的全國(guó)性多中心調(diào)查研究。

2019年由中國(guó)癌癥基金會(huì)腫瘤心理學(xué)專家協(xié)作組會(huì)牽頭了一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者癥狀負(fù)擔(dān)及癥狀管理現(xiàn)狀的全國(guó)多中心研究，覆蓋我國(guó)發(fā)病率前6位的癌種(肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌)，參與研究的10個(gè)中心涵蓋了國(guó)內(nèi)東部地區(qū)(北京、山東、福建、廣西)，中部地區(qū)(湖北、湖南、河南、山西)和西部地區(qū)(陜西、四川)。本研究納入分析的數(shù)據(jù)是以上研究中≥65歲的老年晚期癌癥患者，研究目的是了解老年晚期癌癥患者失眠的發(fā)生率和目前對(duì)失眠的管理情況，探索失眠人群與非失眠人群在癥狀負(fù)擔(dān)、心理痛苦和生活質(zhì)量上的差異和失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，方便抽樣，于2019年7月至2020年12月對(duì)全國(guó)10家腫瘤中心住院的晚期癌癥患者進(jìn)行抽樣調(diào)查，每中心約300例，其中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)者共696例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)診斷符合下列6種癌種之一：肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌；(3)癌癥分期為轉(zhuǎn)移性癌；(4)治療狀況：任何一個(gè)治療節(jié)點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)聽覺、視覺障礙或其他溝通障礙導(dǎo)致無(wú)法完成量表評(píng)估；(2)重度精神障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通過(guò)電子化患者報(bào)告結(jié)局(electronic Patient-Reported Outcomes,ePRO)平臺(tái)完成問(wèn)卷調(diào)查。該多中心研究主要發(fā)起人單位為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，研究獲得了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2016KT13)，并在各分中心倫理委員會(huì)備案?；颊呔栽竻⑴c本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究工具

1.2.1 MD安德森癥狀問(wèn)卷(MD Anderson symptom inventory，MDASI) 該問(wèn)卷包含13個(gè)癥狀強(qiáng)度條目和6個(gè)癥狀影響條目，每個(gè)癥狀條目都是0～10計(jì)分，癥狀強(qiáng)度條目得分≥5分被定義為中重度癥狀。中文MDASI量表具有良好的信效度[7]。

1.2.2 醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)[8]包括14個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分0～3分。分為2個(gè)分量表：焦慮分量表和抑郁分量表，分別評(píng)估患者在過(guò)去2周內(nèi)的焦慮與抑郁情況。分值劃分0～7分為無(wú)癥狀；8～10分為癥狀可疑；11～21分為確定癥狀，焦慮或抑郁分量表得分>10分認(rèn)為患者有臨床顯著的焦慮或抑郁情緒。

1.2.3 患者健康問(wèn)卷-9(patient health questionnaire-9，PHQ-9) 該問(wèn)卷常用于重度抑郁(major depressive disorder，MDD)的篩查[9]。簡(jiǎn)體中文版PHQ-9具有良好的信效度[10]。在本研究中，根《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV), 如果患者在前兩個(gè)條目(“做事提不起勁或只有少許樂(lè)趣”“感到心情低落、沮喪或絕望”)中至少有一條評(píng)分≥2分，總的有至少5個(gè)條目評(píng)分≥2分，且自殺意念條目>0分，就定義為MDD。當(dāng)患者對(duì)于“有不如死掉或用某種方式傷害自己的念頭”條目評(píng)分>0時(shí)，被定義為有自殺意念。

1.2.4 失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(insomnia severity index，ISI) ISI用于評(píng)估過(guò)去2周內(nèi)失眠的嚴(yán)重程度[11]，包括7個(gè)條目，每個(gè)條目為0～4分。Likert評(píng)分：0分，一點(diǎn)也沒；4分，非常嚴(yán)重。總分為0～28分,0～7分為無(wú)失眠，8～14分為亞臨床失眠(本文中定義為輕度失眠)，≥15分為中重度失眠。

1.2.5 歐洲生活質(zhì)量五維度五水平問(wèn)卷(EuroQol five dimensions questionnaire-5L version，EQ-5D-5L)[12]EQ-5D-5L是一個(gè)測(cè)量健康相關(guān)生活質(zhì)量的多維度問(wèn)卷，包括行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)能力、疼痛或不適、焦慮或抑郁5個(gè)維度，每個(gè)維度0～4分，0分完全沒有困難，4分非常困難。本研究應(yīng)用該量表經(jīng)公式計(jì)算得出的生活質(zhì)量指數(shù)(Euro Qol five dimensions index，EQ-5D index)作為生活質(zhì)量指標(biāo)。

1.2.6 一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和疾病相關(guān)信息調(diào)查表 一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息包括年齡、性別、吸煙史等，疾病相關(guān)信息包括診斷、分期、目前疾病狀態(tài)、治療現(xiàn)狀等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息

納入分析的老年晚期癌癥患者共696例，男性占69.4%(483/696)；已婚者占93.2%(649/696)；初中及以下文化程度者占64.4%(448/696)；局部復(fù)發(fā)者占46.7%(325/696)；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者占46.1%(321/696)。肺癌占28.2%(196/696)，食管癌占22.6%(157/696)，胃癌占16.8%(117/696)，結(jié)直腸癌占16.4%(114/696)，肝癌占10.3%(72/696)，乳腺癌占5.7%(40/696)。正在接受抗癌治療的患者占65.2%(454/696；表1)。

2.2 老年晚期癌癥患者失眠的發(fā)生率及失眠管理現(xiàn)狀

輕度失眠患者(ISI 8～14分)占23.3%(162/696)，中重度以上失眠患者(ISI≥15分)占8.6%(60/696)，因此失眠(ISI≥8分)發(fā)生率為31.9%(222/696)。值得注意的是，所有患者中精神科藥物(包括)的使用率僅6.6%(46/696)。

2.3 失眠組與非失眠組癥狀負(fù)擔(dān)、心理痛苦和生活質(zhì)量比較

失眠組(包括輕度失眠和中重度失眠)≥3個(gè)中重度癥狀、≥5個(gè)中重度癥狀及≥7個(gè)中重度癥狀的發(fā)生率均顯著高于非失眠組；失眠組HADS篩查出的焦慮、抑郁的發(fā)生率顯著高于非失眠組；PHQ-9篩查出的MMD和自殺意念的發(fā)生率也顯著高于非失眠組；失眠組EQ-5D index顯著低于非失眠組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與疾病相關(guān)資料

表2 失眠組和非失眠組患者癥狀負(fù)擔(dān)、心理痛苦發(fā)生率及生活質(zhì)量比較

2.4 失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

多元logistic回歸分析顯示，疾病狀態(tài)(CR和SD)和(PR和SD)是失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=5.240，95%CI1.001～27.440，P=0.050；OR=3.178，95%CI1.714～5.892，P<0.001)。抑郁、焦慮也是失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=0.254，95%CI0.105～0.119，P=0.002；OR=0.286，95%CI0.615～0.687，P=0.005)。性別、受教育程度、婚姻狀況、癌種、共患病情況、吸煙史、疾病分期、目前治療狀況、東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)得分、體質(zhì)量下降情況及自殺意念均未進(jìn)入回歸方程(表3)。

表3 多元logistic回歸分析老年晚期癌癥患者失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素

3 討 論

失眠可以單獨(dú)發(fā)生，也可與疼痛、疲勞、焦慮、抑郁等作為一個(gè)癥狀群出現(xiàn)。多項(xiàng)研究顯示，失眠會(huì)給患者帶來(lái)軀體及心理的痛苦，增加自殺意念的發(fā)生率，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[16]。既往研究大多只關(guān)注了中重度失眠對(duì)于患者的影響，而本研究將輕度失眠的患者也納入失眠組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示無(wú)論是癥狀負(fù)擔(dān)、心理痛苦還是生活質(zhì)量，失眠組和非失眠組均存在顯著差異。失眠組≥3個(gè)中重度癥狀，≥5個(gè)中重度癥狀，≥7個(gè)中重度癥狀的發(fā)生率均遠(yuǎn)大于非失眠組；失眠組焦慮、抑郁、MDD及自殺意念發(fā)生率也遠(yuǎn)大于非失眠組。研究結(jié)果提示我們，對(duì)于晚期老年惡性腫瘤患者，失眠是一個(gè)不容忽視的癥狀，即便是亞臨床的輕度失眠也應(yīng)當(dāng)給予足夠重視和及時(shí)干預(yù)。對(duì)于失眠患者，除了評(píng)估失眠外，還需要進(jìn)一步評(píng)估軀體與心理癥狀，給予恰當(dāng)處理。

既往研究對(duì)于癌癥患者失眠風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、病種、疾病分期、治療情況(如正在接受化療、內(nèi)分泌治療等)、共患病情況等均是失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素[17]。但本研究卻未發(fā)現(xiàn)以上因素與患者失眠風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，原因可能是本研究納入的是≥65歲的晚期癌癥患者，同質(zhì)性較高，樣本年齡、受教育程度和疾病分期等因素差別不大，故未發(fā)現(xiàn)顯著性。有研究發(fā)現(xiàn)有臨床顯著焦慮、抑郁的患者，發(fā)生失眠的風(fēng)險(xiǎn)也更高，這一結(jié)果與既往研究結(jié)果相符[2，18]，因此要特別關(guān)注這一人群的情緒狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，疾病狀態(tài)是晚期老年癌癥患者失眠的風(fēng)險(xiǎn)因素，疾病狀態(tài)處于CR或PR的患者失眠的風(fēng)險(xiǎn)比疾病狀態(tài)SD的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)于這一結(jié)果，目前尚無(wú)其他文獻(xiàn)報(bào)道。因既往有研究顯示失眠會(huì)影響患者的免疫功能，更多的失眠癥狀與高白介素-6(interleukin-6,IL-6)顯著相關(guān)[19]，而IL-6信號(hào)通路又與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)相關(guān)[20]，因此推測(cè)這一結(jié)果可能與腫瘤治療帶來(lái)的身體的炎癥反應(yīng)相關(guān)，未來(lái)還需要進(jìn)一步研究探索并驗(yàn)證這一現(xiàn)象背后的機(jī)制。本研究為橫斷面研究，因此無(wú)法驗(yàn)證變量之間的因果關(guān)系，這是本研究主要的局限性。

失眠是老年晚期癌癥患者的常見癥狀，輕度及以上失眠患者的癥狀負(fù)擔(dān)、心理痛苦發(fā)生率顯著高于無(wú)失眠患者；生活質(zhì)量顯著低于無(wú)失眠患者，焦慮、抑郁和疾病處于緩解狀態(tài)的患者失眠風(fēng)險(xiǎn)更高。因此臨床上要重視對(duì)老年晚期癌癥患者(尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者)進(jìn)行失眠的常規(guī)篩查，對(duì)輕度及以上失眠患者給予及時(shí)的藥物和心理干預(yù)。