姚帥，田苗，曹麗娟，韓宇博，張福利

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，1.臨床醫(yī)學(xué)院；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161005；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150040)

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化、功能性改變及各種因素引發(fā)的心臟病的統(tǒng)稱，一般臨床分為穩(wěn)定性、急性綜合癥及特殊類型冠心病，其中穩(wěn)定性冠心病最為常見。穩(wěn)定性冠心病可造成至少一支主要分支管>50 %狹窄，當(dāng)心肌負(fù)荷增加時，冠狀血流無法滿足心肌血氧消耗，則可誘發(fā)心絞痛等臨床表現(xiàn)[1]。目前，西醫(yī)治療主要采用β受體阻滯劑結(jié)合硝酸酯類或結(jié)合鈣拮抗劑等，其在改善血流動力學(xué)方面效果顯著[2]。但西藥治療只能暫時緩解心絞痛等臨床癥狀，尚不能延緩病情進(jìn)展，使心肌恢復(fù)健康狀態(tài)。近年來穩(wěn)定性冠心病發(fā)病率及死亡率逐年上升，炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能紊亂可誘導(dǎo)并促進(jìn)穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定性斑塊進(jìn)展，進(jìn)而引發(fā)急性冠脈事件[3-4]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為冠心病與機(jī)體痰濕瘀積有關(guān)，通過調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝能力，祛痰濕、活氣血，可改善冠心病心絞痛癥狀，有助于延緩疾病進(jìn)程[5]。本研究擬探討化瘀溫膽湯輔助西藥治療對穩(wěn)定性冠心病患者炎性因子及內(nèi)皮因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年11月齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院和黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例穩(wěn)定性冠心病患者為研究對象，按不同治療方式分為研究組和對照組，每組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中醫(yī)《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》中痰濁血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：主癥為胸悶或胸悶如窒，胸痛甚者痛引肩背，氣短喘促；次癥為心悸心煩，形體肥胖，痰多且粘稠，大便黏膩不爽或便秘；舌象為舌體胖大，舌苔白膩或黃白膩，舌質(zhì)紫黯，或有瘀斑、瘀點；脈象為脈弦或弦滑或弦澀。如出現(xiàn)不少于3項的主證和次癥，或合并不少于兩項次癥者，參照舌脈，即可診斷；(2)符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)符合加拿大心血管協(xié)會(Canadian cardiovascular society，CSS)心絞痛嚴(yán)重程度分級的I-II級患者；(4)患者及家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾病者；(2)合并心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能不全者；(3)對實驗藥物過敏者；(4)臨床資料不全或依從性差者。兩組患者性別、年齡、BMI、病程、同患多病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用單硝酸異山梨酯片(北京京豐制藥集團(tuán)有限公司)20 mg，口服2次/d；立普妥(輝瑞制藥有限公司)10 mg ，口服1次/d；阿司匹林(美國拜耳)100 mg，睡前口服1次，連續(xù)服用28 d。若心絞痛發(fā)作可舌下含服0.5 mg硝酸甘油緩解。研究組在對照組的基礎(chǔ)上，加用化瘀溫膽湯治療，化瘀溫膽湯方劑配伍：法半夏10 g、枳實10 g、陳皮15 g、竹茹10 g、酒芍15 g、丹參 15 g、茯苓75 g、黃芩7.5 g、澤瀉10 g、生姜5 g、甘草5 g、大棗5 g。加水煎熬，取煎劑2.100 L，2次/日，150 mL/次，7 d為1個療程，連續(xù)服用4個療程。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)治療前檢測血常規(guī)，采集治療前及治療后空腹靜脈血5 mL，置于低溫離心機(jī)(日本日立公司)上，以3 500 rpm離心10 min，分離上清液置于-80 ℃保存待測。(2)免疫比濁法檢測血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。(3)酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢驗血清一氧化氮(NO)和血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。(4)流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特)檢驗血小板凝聚率(platelet aggregation ratio，PAR)，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。(5)電泳法檢測患者高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。(6)觀察兩組患者心電圖情況，記錄治療前后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時長，不良反應(yīng)發(fā)生情況。(7)出院后隨訪1年，觀察兩組患者不良急性事件發(fā)生情況，發(fā)生死亡、發(fā)生急性心肌梗死等惡性心臟疾病為隨訪終點。

1.3 療效評定

參考《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中的相關(guān)療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)顯效：心電恢復(fù)正常，靜息狀態(tài)ST段回升>0.1 mV，T波倒置幅度變淺或直立，心絞痛等癥狀消失；(2)有效：心電圖明顯改善、心絞痛次數(shù)明顯降低且持續(xù)時間變短；(3)無效：心電圖及心絞痛癥狀無明顯變化，且可能有惡化傾向?？傆行?(顯效病例+有效病例)/總病例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后心絞痛情況及療效比較

治療前，兩組患者心絞痛日發(fā)3～4次，約10 min/次，且心前區(qū)榨壓感較明顯，痛引及肩膀，疼痛難忍。治療后，兩組患者心絞痛頻率及發(fā)作持續(xù)時間均降低，其中研究組已無心絞痛癥狀，對照組心絞痛隔天發(fā)作一次，且每次發(fā)作5 min后可自行緩解；研究組共有23例顯效，19例有效，3例無效；對照組12例顯效，24例有效，9例無效，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后療效比較[n(%)]

2.2 治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中研究組發(fā)生惡心1例(2.22%)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生13例(28.89%)，包括惡心4例、低血壓2例、胃痛3例、頭痛3例和皮疹1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后各血清指標(biāo)水平比較

治療前，研究組和對照組血清指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組血清hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于治療前，血清NO、HDL-C則高于治療前，(P<0.05)；治療后，研究組血清hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，血清NO、HDL-C則高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清各指標(biāo)水平比較

2.4 隨訪不良事件發(fā)生情況比較

兩組患者出院后隨訪1年不良事件發(fā)生情況，剔除對照組失訪2例。研究組發(fā)生急性事件3例，死亡事件1例，不良發(fā)生率為8.89%；對照組發(fā)生急性事件7例，死亡事件4例，不良發(fā)生率為24.44%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

3 討論

穩(wěn)定性冠心病患者心絞痛主要由于冠狀動脈供血不足，以致心肌缺血缺氧而引發(fā)的急性胸痛或胸部不適。長期不良飲食及生活習(xí)慣，使血管內(nèi)皮損傷，膽固醇、脂肪等在脈管內(nèi)沉積，因而逐漸形成斑塊。穩(wěn)定性斑塊可使脈管狹窄或逐漸硬化，不穩(wěn)定斑塊則可能裂解成碎片或形成凝塊隨血液流動。當(dāng)脈管極限狹窄或被斑塊阻塞，即誘發(fā)心絞痛，甚至導(dǎo)致心肌梗死等惡心事件的發(fā)生。斑塊的形成與血粘稠度升高、血管內(nèi)皮受損、血小板凝聚等因素有關(guān)[8-10]。穩(wěn)定性冠心病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”“心痛”范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生與濕、痰等外邪由心入絡(luò)，引發(fā)血瘀而阻塞心脈相關(guān)，久病入絡(luò)，絡(luò)脈瘀阻則可進(jìn)一步阻滯氣機(jī)加重痰、瘀的形成，病程纏綿而不易痊愈[11]。本研究治療胸痹兼顧濕、痰、瘀三方面，在古方《三因方》[12]溫膽湯的基礎(chǔ)上加減化裁成化瘀溫膽湯，方中取溫膽湯之“分消走泄”法以祛三焦?jié)駸幔砑涌嗪S芩除濕熱并重之證，兼取方中二陳湯(陳皮、半夏、茯苓、甘草)祛濕又祛痰之妙用。方中填加澤瀉，可清熱滲濕以降濁；加丹參“入心包絡(luò)破瘀”；加白芍(酒炙)，借助酒之升提之力，引藥上行，可發(fā)揮養(yǎng)血止痛之功，兼以祛瘀活血通絡(luò)之能，血絡(luò)通達(dá)則心脈得以濡養(yǎng)，而痹痛消失矣。本研究在西藥的治療基礎(chǔ)上加用化瘀溫膽湯輔助治療穩(wěn)定性冠心病，結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)28 d治療后與治療前相比癥狀均有所改善，且研究組的改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)；研究組總有效率高于對照組(93.33%vs.80.00%，P<0.05)；在治療過程中，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(2.22%vs.28.89%，P<0.05)。兩組患者出院后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，對照組患者不良事件發(fā)生率24.44%(11/45)高于研究組(2.44%vs.8.89%，P<0.05)。

HDL-C及LDL-C均是冠心病發(fā)生及預(yù)后的主要影響因素，HDL-C每升高1.00 mmol/L，冠心病的發(fā)生風(fēng)險可降低55.2%[13]。HDL通過接受并將動脈壁細(xì)胞內(nèi)過剩的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟再循環(huán)，或以膽酸的形式排泄，而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，該過程被稱為膽固醇外流能力[14]。SAA是一種急性時相蛋白，可置換炎癥期間HDL中的載脂蛋白A1，進(jìn)而降低HDL的膽固醇外流能力，促進(jìn)動脈壁細(xì)胞內(nèi)膽固醇的堆積，加速斑塊形成[15]。此外，被SAA重塑的HDL與巨噬細(xì)胞的親和力增加，可通過巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)作用進(jìn)入脂質(zhì)斑塊內(nèi)部，使斑塊內(nèi)部軟化，穩(wěn)定性降低，以致加速不穩(wěn)定斑塊的形成。 當(dāng)心肌組織受損或壞死后，單核巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞被激活并大量釋放hs-CRP等炎性因子，放大炎性反應(yīng)[16-17]，影響內(nèi)皮細(xì)胞表型，造成內(nèi)皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定性斑塊進(jìn)展。NO可維持血管保持正常舒張狀態(tài)，當(dāng)動脈粥樣硬化后，由于血流變慢，NO分泌減少使進(jìn)入血小板中抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性的能力降低，間接促進(jìn)血管痙攣，加重冠狀動脈狹窄及血小板貼壁黏附[18]。與此同時，炎性因子通過損傷血管內(nèi)皮，抑制NO的分泌，間接上調(diào)血管黏附因子的表達(dá)水平，進(jìn)而使黏附在血管內(nèi)壁上的白細(xì)胞深入內(nèi)皮層，分化并釋放更多炎性因子，正向促進(jìn)了動脈斑塊形成及裂解的惡性循環(huán)[19]。本研究中，治療前，兩組患者血清hs-CRP、ON、PAR、血管淀粉樣蛋白A及HDL-C、LDL-C水平無明顯差異；治療后，研究組hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于治療前且低于對照組(P<0.05)，而血清NO、HDL-C高于治療前且高于對照組(P<0.05)。提示在西藥治療基礎(chǔ)上加用化瘀溫膽湯可降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，促進(jìn)NO表達(dá)，恢復(fù)血管內(nèi)皮功能；還通過降低LDL-C及SAA水平，上調(diào)HDL-C水平，達(dá)到降血脂作用并間接促進(jìn)HDL膽固醇外流，降低動脈血管內(nèi)斑塊的形成及裂解；通過下調(diào)PAR，降低血栓的形成，繼而降低心絞痛的發(fā)生率。

綜上所述，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用化瘀溫膽湯對穩(wěn)定性冠心病患者輔治效果較明顯，且安全性高，預(yù)后不良事件發(fā)生率低，可考慮作為臨床輔助用藥推廣使用。