劉冬良，馬亞輝，朱洪波

（連云港市東方醫(yī)院普外科，江蘇 222042）

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，盡管手術(shù)和輔助化療取得明顯進(jìn)展，但大部分患者診斷時(shí)處于疾病較晚階段，術(shù)后總生存期（OS）較短[1-2]。TNM分期是公認(rèn)的評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)[3]，但即使是同一階段腫瘤，也常表現(xiàn)異質(zhì)性臨床過(guò)程。全身性炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用，并與患者術(shù)后近期生存相關(guān)[4-6]。血小板—淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）是全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，為胃癌的預(yù)后因素[7-9]。本研究選擇2012年1月—2014年12月在我院胃腸外科行根治性手術(shù)治療的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者129例，回顧性分析胃癌患者術(shù)前和術(shù)后PLR與預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)根治性手術(shù)治療（畢羅Ⅱ式，D2清掃）的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者129例，其中男性76例，女性53例，年齡40～75歲，平均61.2±9.4歲。手術(shù)由同一外科手術(shù)組完成，術(shù)后均行鉑類聯(lián)合5-FU方案化療。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）首次確診為胃癌,未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；（2）術(shù)前兩周內(nèi)未使用抗生素、非甾體類抗炎藥；（3）臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并其它部位原發(fā)腫瘤；（2）合并血液系統(tǒng)疾病、血栓或其他嚴(yán)重疾病；（3）胃癌以外其他原因死亡患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 查閱病歷收集患者一般臨床資料、血常規(guī)（術(shù)前、術(shù)后第一次化療前）、生化指標(biāo)及病理檢查結(jié)果。血小板—淋巴細(xì)胞比值（PLR）=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第七版TNM分期方法進(jìn)行病理分期[10]。通過(guò)電話或門診隨訪患者術(shù)后生存情況，隨訪至患者因胃癌死亡或2019年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。繪制受試者工作特征曲線（receiver erating characteristic cunre，ROC），計(jì) 算 曲 線 下 面 積（AUC），AUC面積比較采用Z檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，多變量分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 prePLR、posPLR與臨床病理特征的關(guān)系 pre PLR均值為130.49（23.09～671.15），posPLR為147.96（17.32～1045.44），兩者間存在顯著相關(guān)性（r=0.776，P<0.001）。見(jiàn)圖1。prePLR與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期有關(guān)（P<0.05)，而posPLR僅與腫瘤TNM分期有關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 prePLR、posPLR與臨床病理特征的關(guān)系

圖1 prePLR與posPLR的相關(guān)性

2.2 prePLR及posPLR預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的價(jià)值 以5年生存作為終點(diǎn)繪制ROC曲線（圖2）。prePLR及posPLR的AUC分別為0.652和0.636，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=0.817，P=0.414）。prePLR及posPLR最佳截?cái)嘀捣謩e為81.69和107.49，根據(jù)最佳截?cái)嘀捣譃楦遬rePLR組69例和低prePLR組60例，高posPLR組51例和低posPLR組78例。Kaplan-Meier生存分析顯示高prePLR組患者5年生存率低于低prePLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），高posPLR組患者5年生存率低于低pos-PLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見(jiàn)圖3～4。

圖2 prePLR及posPLR受試者工作特征曲線

圖3 prePLR與生存率關(guān)系

2.3 prePLR-posPLR評(píng)分預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后 pre-PLR-posPLR評(píng)分定義:prePLR（＞81.69）和posPLR（＞107.49）均升高患者評(píng)為2分，僅prePLR升高或posPLR升高評(píng)為1分，兩者均不升高評(píng)為0分。129例中52例2分，18例1分，59例0分。以prePLRposPLR繪制ROC曲線（圖5），AUC為0.688，提示其預(yù)測(cè)價(jià)值大于單獨(dú)prePLR和posPLR。Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，prePLR-posPLR 2分患者5年生存率顯著低于1分及0分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）（圖6）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，prePLR-posPLR評(píng)分、TNM分期是胃癌患者術(shù)后獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表2。

圖4 posPLR與生存率關(guān)系

圖5 prePLR-posPLR受試者工作特征曲線

圖6 prePLR-posPLR與生存率關(guān)系

表2 胃癌患者總生存率的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析

3 討 論

胃癌發(fā)病率居所有癌癥的第四位，占癌癥死亡人數(shù)的10.4%，是癌癥死亡的第二大原因[2]。手術(shù)是治療胃癌的主要方法，但由于早期胃癌臨床癥狀不明顯，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，預(yù)后較差。由于胃癌存在很大的異質(zhì)性，即使具有相同的危險(xiǎn)因素，不同個(gè)體的預(yù)后差異很大，預(yù)后判斷較困難。根據(jù)胃癌患者的病情，及時(shí)判斷患者的預(yù)后，選擇合適的治療方案具有重要的臨床意義。癌癥患者的預(yù)后不僅與腫瘤相關(guān)因素有關(guān)，還取決于患者的其他因素，越來(lái)越多的學(xué)者相繼對(duì)炎癥與癌癥的關(guān)系開(kāi)展了研究[4，11-12]。癌癥相關(guān)炎癥包括炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子的產(chǎn)生，組織重塑，組織修復(fù)和血管生成。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移；腫瘤細(xì)胞及相關(guān)白細(xì)胞可以產(chǎn)生腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移；癌癥相關(guān)炎癥募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并激活趨化因子，從而抑制抗腫瘤免疫[13-14]。PLR是常用的炎癥免疫反應(yīng)標(biāo)志物，反映腫瘤相關(guān)炎癥與機(jī)體免疫反應(yīng)狀態(tài)，與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，高prePLR患者預(yù)后差，5年生存率低于低posPLR患者，與其他研究結(jié)果相同[7-9，15]。惡性腫瘤可以誘導(dǎo)產(chǎn)生促血板生成素（TPO）而增加外周血血小板，同時(shí)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-1等血小板激活物，釋放組織因子啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血小板聚集[16-17]。血小板增多利于腫瘤細(xì)胞粘附和逃避抗腫瘤免疫[18]。腫瘤炎癥反應(yīng)致使機(jī)體免疫功能下降，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少和功能缺陷，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答減弱，有利于腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[19]。腫瘤分泌的調(diào)亡小體、腫瘤壞死因子β等可促使淋巴細(xì)胞調(diào)亡，腫瘤分泌的大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)會(huì)破壞樹(shù)突細(xì)胞的分化，進(jìn)而破壞生理性淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和淋巴細(xì)胞亞群池的維持，引起淋巴細(xì)胞減少[20]。PLR升高提示血小板增多或淋巴細(xì)胞減少，既能反映腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)，又反映機(jī)體抗腫瘤免疫狀態(tài)。既往研究大多關(guān)注術(shù)前炎癥指標(biāo)，但術(shù)后炎癥指標(biāo)可更好反映腫瘤炎癥狀態(tài)和抗腫瘤免疫狀態(tài)間的平衡[21]。手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如IL-6可誘導(dǎo)促血小板生成素增加，骨髓增生活躍，外周血小板數(shù)增加[22]。此外，殘留腫瘤細(xì)胞分泌各種促炎細(xì)胞因子，具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，引起淋巴細(xì)胞減少[23]。

本文研究結(jié)果顯示，prePLR與posPLR呈顯著相關(guān)性。prePLR與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期有關(guān)，而posPLR僅與腫瘤TNM分期有關(guān)。既往研究表明，posPLR更能反映患者生理狀態(tài)，血小板計(jì)數(shù)與TMN分期顯著相關(guān)，隨著TNM分期增高，血小板增多比例越大[24-25]。

本文研究結(jié)果顯示，高posPLR患者5年生存率明顯低于低posPLR患者，但COX多因素分析提示，prePLR及posPLR并非胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與其他研究結(jié)果相同[5，26]。我們進(jìn)一步評(píng)估術(shù)前和術(shù)后PLR聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)prePLR-posPLR的AUC高于單獨(dú)prePLR或posPLR的AUC，prePLR和posPLR均增高患者的5年生存率低于僅有一項(xiàng)增高或兩者均為低值的患者，表明prePLR和posPLR聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的價(jià)值更高。COX多因素分析顯示僅有prePLR-pos-PLR及腫瘤分期是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

綜上所述，prePLR-posPLR聯(lián)合是預(yù)測(cè)Ⅱ期、Ⅲ期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，比單一使用prePLR和posPLR的預(yù)測(cè)效果更好，有助于臨床醫(yī)生識(shí)別和密切隨訪預(yù)后不良患者。本研究樣本量較少，采取術(shù)后第1次化療前的PLR作為術(shù)后PLR，但術(shù)后PLR最佳時(shí)間點(diǎn)仍不清楚，需要進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。