楊婷王冰張文劉暉*

1西安醫(yī)學(xué)院（西安710068）

2陜西省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（西安710068）

突發(fā)性聾（sudden hearing loss,SHL）是指72小時內(nèi)發(fā)生的,原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失。SHL發(fā)病確切潛在的機制仍不清楚，所以主張早期干預(yù)和治療。若未及時發(fā)現(xiàn)和處理，可能會導(dǎo)致持續(xù)性的聽力損失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。美國和中國突聾指南均將糖皮質(zhì)激素作為SHL的首選治療用藥[1-3]。而臨床激素治療效果與劑量、給藥時間、頻率及給藥途徑密切相關(guān)[1]。但至今對激素使用的最佳途徑也未達(dá)成共識。本文主要對激素治療SHL用藥途徑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 全身激素治療

1980年Wilson發(fā)表雙盲對照試驗證明了類固醇激素可以有效改善SHL患者聽力后，激素成為治療SHL一線藥物，以口服和靜脈的全身給藥方式為主[4]。但長期的全身激素治療會產(chǎn)生較多副作用。最常見的不良反應(yīng)是體重增加及血糖升高，此外還會造成高血壓及感染易感性增加等。鑒于其對血糖及血壓的影響，全身激素治療禁用于患有糖尿病、消化道潰瘍及孕婦等人群[3]。并且由于藥物要通過血-迷路屏障，僅有少部分藥物可以送達(dá)內(nèi)耳發(fā)揮作用，一定程度上減少了藥物的作用效率?？傊?，全身激素給藥是一種無創(chuàng)的途徑，但同時卻會造成許多靶外效應(yīng)，藥物到達(dá)內(nèi)耳的濃度也較低。近些年，學(xué)者們也在尋找能克服全身激素給藥缺點和不足的用藥途徑。

2 局部給藥

為了達(dá)到更好的療效并減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，通過局部藥物輸送至內(nèi)耳成為學(xué)者們研究的熱點問題。目前局部給藥有以下幾種途徑：

2.1 經(jīng)鼓室給藥

經(jīng)鼓室給藥的原理是直接將藥物遞送入中耳，利用中耳作為藥物儲庫，藥物通過圓窗膜（RWM）滲透入耳蝸鼓階外淋巴液中，再擴散至整個內(nèi)耳間隙[5]。RWM既被認(rèn)為是鼓室給藥的主要通道，同時也是向內(nèi)耳傳遞藥物的屏障。經(jīng)鼓室給藥最早由Silverstein等人在1957年提出，他成功應(yīng)用鼓室內(nèi)注射鏈霉素治療梅尼埃病。此后,Philip證明了與全身激素給藥相比經(jīng)鼓室給藥在內(nèi)耳外淋巴液中測量出更高的藥物濃度，同時血漿內(nèi)藥物濃度卻更低[6]。近年來鼓室內(nèi)給藥已經(jīng)成為一種口服激素的替代方法，主要用于存在全身激素使用禁忌癥及初始治療失敗后的補救辦法。

2.1.1 經(jīng)鼓膜給藥

1996年Silverstein第一次報道經(jīng)鼓膜穿刺注射類固醇激素可以治療SHL[7]，國內(nèi)外學(xué)者紛紛開始臨床實驗和研究。Kakehata等人[8]對SHL患者進(jìn)行鼓室內(nèi)注射地塞米松治療，并認(rèn)為其可作為全身類固醇治療替代方法的選擇。糖尿病被認(rèn)為是SHL的危險因素和不良預(yù)后因素之一。一項基于日本3419例患者的流行病學(xué)調(diào)查顯示，SHL患者中有17%患者患有糖尿病，并且這些患者的聽力損失更為嚴(yán)重，而口服激素治療可能會使血糖失去控制[9]。Han等人[10]將合并糖尿病的SHL患者分為口服，靜脈和鼓膜注射三組，三者療效沒有顯著差異。但在全身激素治療的患者中出現(xiàn)了無法控制的高血糖，而鼓室給藥組患者的血糖都在控制范圍內(nèi)。他們認(rèn)為局部鼓膜穿刺給藥在合并糖尿病的SHL患者中更為合理。但也有報道指出若圓窗被假膜、脂肪覆蓋，可能會減少藥物的吸收。此外藥物還可能從咽鼓管丟失，影響臨床對藥物劑量的把控。因此治療時可能需要反復(fù)注射，讓藥物在中耳作用更長的時間。其它還可能伴有的并發(fā)癥有感染、鼓膜穿孔、耳鳴加重，舌頭麻木[3]及短暫的頭暈等。

至今，對此方法治療結(jié)果報道并不一致，造成的局部不良反應(yīng)也較多。因此不少研究者用新技術(shù)彌補鼓膜穿刺法的不足，如鼓膜開窗或置管技術(shù)等。在持續(xù)灌注的基礎(chǔ)上還能控制給藥的劑量，此外還避免了反復(fù)的穿刺。但微導(dǎo)管技術(shù)需在全麻下將導(dǎo)管精確定位，對臨床操作技術(shù)要求高。導(dǎo)管長期存在還會增加感染和慢性穿孔的風(fēng)險。

2.1.2 經(jīng)咽鼓管給藥

咽鼓管是連接中耳腔與鼻咽部的唯一自然解剖通道，也是維持中耳正常功能的重要結(jié)構(gòu)。通過自然腔給藥，造成的創(chuàng)傷小，安全性也更高。Zhang等人[11]證明了其作為初始治療和口服激素治療失敗后的補救治療有效率均高于鼓膜穿刺給藥,同時患者咽鼓管均未受到治療的影響。2018年我們研究團(tuán)隊對50例咽鼓管功能障礙的患者給予鼻內(nèi)鏡下咽鼓管吹張地塞米松治療，發(fā)現(xiàn)其可以有效的改善患者的咽鼓管功能，提高聽力[12]。近年來，我們團(tuán)隊也將鼻內(nèi)鏡下咽鼓管給予中效糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍運用于SHL的治療，均取得不錯的療效。但咽鼓管給藥也存在一定的局限性，例如上呼吸道感染和鼻竇炎患者容易出現(xiàn)逆行性感染；伴眩暈的SHL患者更容易誘發(fā)眩暈；同時鼻中隔偏曲的患者也會增加操作難度。因此需要對患者情況進(jìn)行評估后再謹(jǐn)慎選擇治療方案。

2.1.3 圓窗龕給藥

藥物應(yīng)用于中耳腔時通過多種機制丟失，導(dǎo)致進(jìn)入內(nèi)耳的有效濃度隨時間增加而下降。近年來為了增加給藥效率或達(dá)到持續(xù)給藥的效果，有研究證明可通過微波或微載體，如水凝膠、納米粒子等材料或工具將藥物直接傳遞至圓窗[1]。

水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的凝膠，它可以作為藥物的載體將藥物傳遞至內(nèi)耳。水凝膠的粘度增加了藥物的作用時間，并使得藥物達(dá)到相對均勻分布。Lee[13]證明了水凝膠可以傳遞胰島素樣生長因子-1和地塞米松等化合物。此后，Engleder等人[14]也測試了負(fù)載曲安奈德的POX407水凝膠的藥代動力學(xué)性質(zhì)以及耐受性，認(rèn)為它是一種向內(nèi)耳持續(xù)并高劑量遞送糖皮質(zhì)激素的載體，適用于各種原因引發(fā)的聽力下降。

納米粒子在20世紀(jì)50年代才被開發(fā)出來，近20年才逐漸被用于藥物的遞送[1]。納米粒子是指直徑<1000nm的粒子，用于向內(nèi)耳遞送藥物時通常在200nm或以下的范圍。納米粒子分子小，可以接受不同化學(xué)修飾，有著很強的負(fù)載能力，還起到穩(wěn)定藥物和延長藥物半衰期的作用，是近些年研究的熱點。聚乳酸鈉米顆粒（PLGA）是研究最深入的納米顆粒之一。2010年Horie等人[15]證明聚乙二醇包覆PLGA可持續(xù)將倍他米松輸送至耳蝸，顯著減輕了耳蝸的損傷，對急性感音神經(jīng)性耳聾有潛在的治療作用。

水凝膠可延長藥物停留的時間；而納米顆?？梢詼p少藥物降解，將藥物針對細(xì)胞的特異性傳遞至內(nèi)耳。有報道認(rèn)為兩種材料的結(jié)合發(fā)揮各自的優(yōu)勢，形成復(fù)合緩釋系統(tǒng)，顯著提高藥物遞送效率。最近，Dormer等人[16]將一種成膜劑（FFA）和PLGA微球組合，發(fā)現(xiàn)它作為一種向內(nèi)耳傳遞藥物的緩釋系統(tǒng)可延長小鼠內(nèi)耳類固醇激素的傳遞。并測試了其溶解動力學(xué)特點以及在體內(nèi)可以定位到RWM的能力,證明了其定位和釋放可能超過一個月。還有些技術(shù)如超聲引導(dǎo)輔助微泡，通過震蕩、空化或聲吶介導(dǎo)RWM周圍細(xì)胞通透性發(fā)生變化；此外物理方法微針也旨在通過微尺度針頭打破膜屏障，提高生物膜通透性，提高內(nèi)耳給藥效率。

然而，靶向遞送藥物的材料以及納米粒子遞送藥物的發(fā)展還處于早期階段。耳蝸毛細(xì)胞非常脆弱，對局部環(huán)境變化很敏感，要達(dá)到精準(zhǔn)靶向給藥的基礎(chǔ)上又不傷害殘余聽力存在一定風(fēng)險。配體介導(dǎo)的納米粒子可以將藥物送至特定細(xì)胞類型，進(jìn)行靶向性治療。因此，找到合適的載體、配體和藥物最佳結(jié)合的材料仍然是當(dāng)前最艱巨的任務(wù)。

2.2 耳后注射給藥

耳后注射作為一種新型給藥方式近些年越來越得到臨床的驗證及重視。我國突聾指南已將耳后注射作為SHL局部治療方法之一[2]。但耳后注射藥物作用的機制尚不明確，推測藥物可能主要通過循環(huán)和滲透途徑進(jìn)入內(nèi)耳發(fā)揮作用。藥物經(jīng)耳后靜脈及乳頭導(dǎo)靜脈到達(dá)乙狀竇，再擴散至內(nèi)淋巴囊，通過淋巴囊周圍微靜脈進(jìn)入內(nèi)耳；此外，藥物還可能通過組織間隙及聽泡骨縫等結(jié)構(gòu)滲透至內(nèi)耳；藥物進(jìn)入外淋巴液，形成內(nèi)外淋巴液的滲透梯度還可能使內(nèi)淋巴脫水，減輕迷路水腫，減輕免疫反應(yīng)，最終改善內(nèi)耳微循環(huán)和毛細(xì)胞狀態(tài)[17]。李晶兢等人[17]采用7.0Testla磁共振成像系統(tǒng)對豚鼠耳蝸增強信號強度進(jìn)行了評估，耳后注射組的信號-時間曲線表現(xiàn)出更長的峰值，曲線下面積也更大,這說明耳后注射可能一定程度上增加藥物的生物利用度，達(dá)到更好的療效。2018年王海茹等人[18]對耳后激素注射治療SHL療效進(jìn)行meta分析，同樣顯示耳后激素注射組有效率高于全身應(yīng)用激素者，并且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。我們耳科團(tuán)隊長期致力于耳后皮下注射糖皮質(zhì)激素的相關(guān)研究，主要選用甲潑尼龍注射液，治療SHL及感音神經(jīng)性耳聾和耳鳴，尤其是口服激素不能耐受和SHL再治療者。我們的實驗結(jié)果也表明耳后激素注射療效確切，并且在有全身激素使用禁忌的2型糖尿病患者中，其安全性也得到了證明[19]。

總之，耳后注射可能是一個很有前景的治療方法。大量臨床試驗證明了其療效的確切性，同時它操作簡便，既避免了全身激素治療造成的副作用，也減小了操作對中耳結(jié)構(gòu)的損害，普遍更被患者所接受。但目前耳后激素注射仍存在很多未知，激素的選擇、使用劑量、間隔時間、療程及注射部位等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥物進(jìn)入內(nèi)耳的代謝途徑及作用機制尚不明確。此外，目前已有相關(guān)研究將納米微針系統(tǒng)與胰島素、激素相結(jié)合用以糖尿病、自身免疫病等慢性病治療中。而在SHL治療中，聯(lián)合納米微針和耳后注射或許是一種研究方向，它既可對內(nèi)耳循環(huán)及耳后給藥作用機制做進(jìn)一步闡明，更能在治療中做到個性化與精準(zhǔn)化，使患者獲益。

2.3 耳蝸直接給藥

人工耳蝸植入術(shù)的推廣促進(jìn)了耳蝸給藥技術(shù)的發(fā)展，包括耳蝸內(nèi)注射和耳蝸內(nèi)植入，如人工耳蝸電極載藥、微流體注射給藥及內(nèi)耳開窗給藥等。Krenzlin等人也通過計算機模擬證實了包埋有地塞米松的有機硅的藥代動力學(xué)結(jié)果。蝸內(nèi)給藥可以獲得更大的藥物生物利用度，還能克服通過RWM給藥時蝸內(nèi)分布不均的缺點,精確控制給藥劑量[20]。但這種方法通常需要損傷內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的侵入性手術(shù)，操作風(fēng)險大，術(shù)后還可能出現(xiàn)頑固性外淋巴瘺。近些年耳蝸直接給藥多用于人工耳蝸植入術(shù)中作為輔助治療，大多僅在實行人工耳蝸植入術(shù)時嘗試。

3 聯(lián)合途徑給藥

聯(lián)合途徑給藥是通過全身和鼓室內(nèi)途徑更大程度的將藥物傳遞至內(nèi)耳，達(dá)到更高的藥物活性和更長的內(nèi)耳作用持續(xù)時間。這種聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)，抗氧化和下調(diào)局部炎性因子發(fā)揮局部效應(yīng)的基礎(chǔ)上還能抑制炎性介質(zhì)，發(fā)揮全身效應(yīng)[21]。Li等人[22]使用了一種體能成像系統(tǒng)（IVIS）測量藥物在經(jīng)鼓膜或腹腔注射后的小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的傳遞與分布狀況，證明聯(lián)合治療比單純靜脈注射或鼓室內(nèi)注射更有效，對系統(tǒng)副作用也沒有放大效應(yīng)。但也有學(xué)者持不同觀點，2018年Michael等人[23]在一項前瞻性、隨機,多中心臨床實驗中得出結(jié)論，認(rèn)為單純?nèi)怼⒐氖覂?nèi)注射與聯(lián)合治療療效相比，患者聽力結(jié)果無明顯差異，其中年輕患者可能預(yù)后更好。Bae等人[24]也認(rèn)為全身、鼓室內(nèi)注射和聯(lián)合治療三者的療效相當(dāng)，但顧及全身治療帶來的副作用，更推薦患者單純鼓室內(nèi)注射治療。筆者認(rèn)為，聯(lián)合治療可能還需大樣本數(shù)據(jù)的臨床試驗論證其療效及安全性。

綜上所述，目前對激素治療途徑的探索都是為了克服給藥傳遞障礙，在提高藥物在內(nèi)耳作用持續(xù)的時間與靶向性的基礎(chǔ)上減少治療帶來的副反應(yīng)。筆者認(rèn)為，突聾初始治療推薦全身激素給藥，對于激素不耐受者或者拒絕全身使用激素者，耳后、咽鼓管、鼓室注射等給藥方式均為可采取的治療手段；局部給藥方法多，但不同研究團(tuán)隊的使用療效差異較大，考慮與選用的激素種類、藥物劑量、注射部位、醫(yī)生操作等均有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步開展多中心大樣本研究，建立相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)；此外，現(xiàn)階段，激素用藥途徑多為臨床范疇的研究，相關(guān)病理生理基礎(chǔ)，不同給藥途徑藥物代謝方式及內(nèi)耳循環(huán)狀態(tài)研究較少，應(yīng)進(jìn)一步開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，為臨床個體化及精準(zhǔn)化給藥提供理論依據(jù)；局部給藥是當(dāng)前研究的熱點也是重點，現(xiàn)已經(jīng)有研究將微針、水凝膠和納米技術(shù)相結(jié)合的報道，這可能也是未來研究的一個方向。同時，開發(fā)新的生物材料及工具，聯(lián)合多種局部用藥技術(shù)，取長補短，或許更有利于提高SHL的治療效果。