王洪陽 關(guān)靜 王秋菊

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點實驗室，聾病防治北京市重點實驗室（北京100853）

遺傳咨詢是聯(lián)合人類基因組技術(shù)和人類遺傳 學(xué)知識，為病人開展遺傳咨詢、基因診斷、遺傳病干預(yù)的相關(guān)醫(yī)學(xué)服務(wù)。遺傳咨詢師可以將先進的技術(shù)以通俗易懂的方式宣傳給大眾，同時能為普通大眾遇到的遺傳問題提供建議及相關(guān)解決方案，使先進技術(shù)迅速、準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。隨著基因檢測和生物信息技術(shù)的進步，尤其是我國二胎政策的放開，遺傳咨詢的需求猛增，我們正在走進一個應(yīng)用基因組檢測進行臨床實踐的新醫(yī)學(xué)時代，遺傳咨詢則是新醫(yī)學(xué)時代的產(chǎn)物[1]。為了保障全民健康，降低出生缺陷，遺傳咨詢勢在必行，遺傳咨詢師必不可少。

聾病是常見的出生缺陷，多為單基因病，遵循孟德爾遺傳規(guī)律，是遺傳咨詢的重要組成部分。聾病的基因型和表型均存在高度異質(zhì)性，聾病遺傳咨詢存在人員數(shù)量少、資質(zhì)不足、欠缺規(guī)范等問題[1,2]。

1 我國遺傳咨詢的現(xiàn)狀與總體判斷

1.1 遺傳咨詢需求

我國每年約有100萬出生缺陷兒，耳聾是較為常見的出生缺陷，我國聽力言語殘疾人口達2780萬[3]，先天性聽力損失發(fā)生率2-3‰，出生缺陷已成為我國一個重大的公共衛(wèi)生問題。高通量測序技術(shù)的發(fā)展為出生缺陷的預(yù)防和診治帶來了福音，遺傳咨詢是基因測序轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用必不可少的一環(huán)，到目前為止，我國遺傳咨詢機構(gòu)缺乏，沒有專業(yè)的遺傳咨詢師，公眾對遺傳咨詢認(rèn)知不足，嚴(yán)重制約了我國基因測序等先進技術(shù)的應(yīng)用和普及。截至2018年，美國共有約4000名遺傳咨詢師，而我國目前遺傳咨詢多由?？婆R床醫(yī)生兼任，這一缺口預(yù)計是美國的3-5倍左右。

1.2 遺傳咨詢師培訓(xùn)班

中國的遺傳咨詢在大多數(shù)臨床中并沒有設(shè)立專門的遺傳咨詢門診，只是在計劃生育、婦幼保健或臨床?？崎T診里同時開設(shè)遺傳及生育咨詢等服務(wù)。目前我國的臨床遺傳咨詢培訓(xùn)工作正在有序推進，許多短期培訓(xùn)班在為臨床培訓(xùn)專業(yè)咨詢?nèi)藛T，其中，中國遺傳學(xué)會遺傳咨詢分會與國家衛(wèi)生計生能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心聯(lián)合實施的臨床遺傳咨詢能力專向培訓(xùn)，課程結(jié)束考核后頒發(fā)相應(yīng)的職業(yè)技能培訓(xùn)合格證書，使中國遺傳咨詢的正規(guī)化和職業(yè)化向前邁進一大步。在聾病遺傳咨詢方面，“遺傳性耳聾臨床咨詢師培訓(xùn)班”是針對耳聾相關(guān)遺傳咨詢的專科培訓(xùn)，與全科遺傳咨詢師培訓(xùn)班相輔相成，有力地推動了我國臨床遺傳咨詢工作的開展。

1.3 遺傳咨詢相關(guān)政策法規(guī)

2020年3月，人社部、市場監(jiān)督管理局和國家統(tǒng)計局聯(lián)合發(fā)布16個新職業(yè)，其中包括“出生缺陷防控咨詢師”，其主要工作任務(wù)涵蓋了遺傳咨詢師的范疇。2019年5月10日，為促進我國遺傳咨詢的快速發(fā)展，推動建立權(quán)威、科學(xué)、規(guī)范的遺傳咨詢師國家職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心邀請人社部職業(yè)能力建設(shè)司、國家衛(wèi)生健康委婦幼健康司，正式啟動“遺傳咨詢專項能力建設(shè)工程”，并組織籌建遺傳咨詢師國家職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)專家委員會。我國在遺傳咨詢及基因信息保護層面的法規(guī)有40余部，明確了遺傳咨詢技術(shù)規(guī)范、倫理及相關(guān)操作技術(shù)考核標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)內(nèi)容。

2 聾病遺傳咨詢師培訓(xùn)內(nèi)容

聾病遺傳咨詢培訓(xùn)圍繞臨床咨詢實踐開展，包括幫助咨詢者理解遺傳因素對疾病的作用，解釋遺傳檢測結(jié)果及其在疾病診斷、治療和預(yù)后上的意義，告知遺傳方式和預(yù)測后代的患病風(fēng)險，指導(dǎo)再生育方法選擇的交流溝通過程。咨詢對象包括但不限于耳聾患者家庭，取決于受檢者的身份和檢測目的。聾病遺傳咨詢的主要內(nèi)容包括：疾病發(fā)生的病因，發(fā)展趨勢和嚴(yán)重程度，初次（或再次）妊娠發(fā)生同種疾病的風(fēng)險，以及對于風(fēng)險的有效防控措施等。

2.1 聾病遺傳咨詢的臨床流程

聾病遺傳咨詢主要包括遺傳學(xué)檢測前和檢測后兩部分咨詢內(nèi)容，咨詢過程中需嚴(yán)格執(zhí)行知情同意原則及趨利、避害、公平、自主四大倫理學(xué)原則，嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保結(jié)果準(zhǔn)確，對結(jié)果進行非傾向性的客觀解讀和咨詢[4]。

遺傳學(xué)檢測前咨詢主要包括患者信息采集和初步臨床診斷，表型信息的準(zhǔn)確收集整理和認(rèn)知有益于精準(zhǔn)高效的基因檢測方法的選擇，協(xié)助制定個性化的檢測策略[5]。首先通過詳細(xì)問診及耳科聽力學(xué)相關(guān)檢查、影像學(xué)及實驗室相關(guān)檢查明確患者的臨床表型。隨后根據(jù)患者臨床表型及是否有環(huán)境因素或家族遺傳史，來進一步排除非遺傳性耳聾。根據(jù)相關(guān)聽力檢查或是已經(jīng)確診的聽力學(xué)記錄來判斷患者的聽力損失情況，確定患者的聽力損失類型及聽力損失程度，詢問患者的發(fā)病年齡以及家族中相同癥狀患者的情況。然后詢問患者的相關(guān)病史及家族史，繪制出家系圖譜，通過分析家系圖譜的遺傳特性，提出最可能的遺傳規(guī)律和模式。其次，告知遺傳學(xué)檢測的目的和意義、不同檢測方法及局限性、所需時間、費用、可能的檢測結(jié)果等信息，指導(dǎo)患者及其家庭在知情同意的前提下選擇適當(dāng)?shù)幕驒z測方法，幫助尋找耳聾的致病基因。

遺傳學(xué)檢測后的咨詢與檢測前遺傳咨詢相得益彰，主要對患者的基因型與臨床表型信息進行綜合分析，評估疾病遺傳方式與規(guī)律、發(fā)生發(fā)展趨勢、預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險，提供合理的干預(yù)措施選擇和預(yù)防建議，如產(chǎn)前診斷、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（pre‐implantation genetic diagnosis,PGD）等，并同時疏導(dǎo)由基因檢測結(jié)果產(chǎn)生的患者及家屬的心理問題。遺傳性耳聾包含孟德爾遺傳的所有遺傳模式，不同遺傳模式檢測結(jié)果的遺傳咨詢需根據(jù)咨詢目的、咨詢者與先證者的關(guān)系給出相應(yīng)指導(dǎo)[6]。

2.2 特殊類型的聾病遺傳咨詢

聾病的遺傳和表型異質(zhì)性和復(fù)雜性、部分基因的不完全外顯性（如線粒體基因突變、GJB2c.109G>A變異和部分常染色體顯性基因突變）、同證婚配、存在多重基因突變等特征以及檢測技術(shù)的局限性增加了遺傳咨詢的難度，聾病的遺傳咨詢需根據(jù)不同個體的基因型和表型，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為患者提供精準(zhǔn)的咨詢[7]。

2.2.1 未找到遺傳病因患者的遺傳咨詢

對于暫未找到遺傳病因的患者，包括陰性結(jié)果和意義未明等結(jié)果，考慮可能與遺傳檢測方法、生物信息分析、表觀遺傳和環(huán)境因素等非遺傳因素相關(guān)。對該類患者，根據(jù)聽力損失類型、程度等臨床表型給予適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)；需明確是否需要進一步檢查檢驗或?qū)嶒瀬砻鞔_變異的致病性或良性趨勢，尤其是針對意義不明的變異，如對于符合常染色體顯性遺傳模式的家系，若檢出意義未明的變異，應(yīng)建議家系內(nèi)共分離驗證，評估該變異是否可上升為致病或可疑致病變異；進一步補充其他系統(tǒng)檢查，進行定期隨訪；根據(jù)檢測技術(shù)發(fā)展選擇新的遺傳學(xué)檢測方法或數(shù)據(jù)重分析；關(guān)注疾病或可能致病變異的最新進展，進行知識更新。對于此類遺傳病因暫不明確的個人或家庭，不建議進行產(chǎn)前診斷和/或PGD，產(chǎn)前診斷和PGD必須嚴(yán)格遵循規(guī)范化流程和倫理審批。

2.2.2 意外（次要）發(fā)現(xiàn)的遺傳咨詢

除基因芯片、Sanger測序外，二代測序，包括目標(biāo)區(qū)域捕獲測序、全外顯子組測序（whole exome sequencing,WES）、全基因組測序（whole genome sequencing,WGS）在聾病基因檢測中越來越普及應(yīng)用，逐漸成為聾病基因診斷的重要工具。WES和WGS在部分受檢者中可能檢測出與受檢指征無關(guān)的致病變異，且具有重要臨床意義，如對未來發(fā)病的預(yù)測及預(yù)防性診治等，這些變異是無意中發(fā)現(xiàn)的，稱為意外發(fā)現(xiàn)[7]，也稱次要發(fā)現(xiàn)。美國醫(yī)學(xué)遺傳及基因組委員會對于致病變異和可能致病變異，可根據(jù)受檢者意愿進行報告，而對意義不明的罕見變異，不建議進行報告。國內(nèi)的專家共識根據(jù)相關(guān)變異在中國人群的頻率和外顯率等特征，制定符合國情的政策和方案，需征求受檢者或其監(jiān)護人意見，是否希望知曉意外發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。

2.2.3 耳聾基因攜帶者的遺傳咨詢

非綜合癥型耳聾中約70%為常染色體隱性遺傳，其相關(guān)基因雜合致病變異攜帶者的另一條染色體上的等位基因是正常的，攜帶者本身并無相關(guān)癥狀，但攜帶者生育下一代存在高于常人的風(fēng)險。當(dāng)家族中存在已知的聾病相關(guān)致病變異時，可以直接針對致病變異進行檢測來確定遺傳風(fēng)險。臨床上更常見的是在未知家庭內(nèi)致病變異的前提下，由常見耳聾基因篩查發(fā)現(xiàn)的攜帶者，如新生兒篩查、婚前、孕前、產(chǎn)前篩查等，篩查的范圍多數(shù)為常見耳聾基因的常見位點，其中GJB2和SLC26A4基因均表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳（少數(shù)GJB2基因變異為常染色顯性遺傳，不包括在篩查變異中）。此外，也有部分?jǐn)y帶者是高通量測序如WES或WGS的意外發(fā)現(xiàn)。

對于新生兒耳聾基因篩查發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性基因致病變異攜帶者，建議父母密切關(guān)注孩子聽力情況，根據(jù)新生兒聽力初篩和復(fù)篩通過與否，進一步?jīng)Q定是否需要進行診斷性聽力檢測和/或攜帶基因的全序列檢測，以便給與早期干預(yù)。對于孕前及產(chǎn)前常見耳聾基因篩查攜帶者，為生育耳聾高風(fēng)險家庭，建議配偶進行進一步相關(guān)基因檢測，并根據(jù)需求和篩查時間提供產(chǎn)前診斷或孕前診斷。

2.2.4 綜合征型耳聾的遺傳咨詢

綜合征型耳聾在遺傳性耳聾中約占30%，是指患者除了聽力損失，還同時伴有全身其他器官系統(tǒng)的疾病，綜合征型耳聾變化多樣，癥狀繁多，其遺傳背景更為復(fù)雜，是遺傳咨詢的難點。部分綜合征的臨床表型復(fù)雜多樣，可以分為若干型，從病因?qū)W角度看每個型實質(zhì)上是不同的疾病，其致病基因也存在差異。因此，需要建立綜合征型耳聾針對性的診療流程和專家共識，突破對罕見聾病綜合征的認(rèn)識局限，實現(xiàn)靶向干預(yù)和有效咨詢指導(dǎo)。

因累及全身多個器官系統(tǒng)，多學(xué)科聯(lián)合診治在綜合征型耳聾遺傳咨詢中發(fā)揮重要作用，為患者提供個性化綜合治療方案，通過遺傳咨詢幫助患者家系明確致病基因，并且分子診斷早于臨床診斷，可有效地進行定期治療和早期預(yù)防。

3 聾病遺傳咨詢師培訓(xùn)形式

“遺傳性耳聾臨床咨詢師培訓(xùn)班”迄今已成功舉辦四屆，由中國遺傳學(xué)會遺傳咨詢師分會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會耳內(nèi)科學(xué)分會和解放軍耳鼻咽喉研究所共同打造，每屆限額招收學(xué)員，課程結(jié)束考核后頒發(fā)相應(yīng)的“遺傳性耳聾咨詢培訓(xùn)班結(jié)業(yè)證書”。該培訓(xùn)班是針對耳聾相關(guān)遺傳咨詢的?？婆嘤?xùn)，與全科遺傳咨詢師培訓(xùn)班相輔相成，是更具專科特色的培訓(xùn)課程。培訓(xùn)專家教授由來自國內(nèi)外的遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的頂級專家及耳科學(xué)領(lǐng)域的臨床專家組成，專家教授們毫不保留地將自己學(xué)習(xí)工作中的經(jīng)驗?zāi)贸鰜砼c大家分享，深入淺出，圍繞國內(nèi)外遺傳咨詢現(xiàn)狀、遺傳學(xué)的基礎(chǔ)知識、基因測序技術(shù)的臨床應(yīng)用、疾病的遺傳咨詢、耳聾基因?qū)ふ壹肮δ芊治霾呗?、單基因病產(chǎn)前診斷及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的意義、新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查策略及結(jié)果解讀等遺傳性耳聾遺傳咨詢中的基礎(chǔ)知識和熱點前沿問題進行交流培訓(xùn)。遺傳性耳聾遺傳咨詢師培訓(xùn)班的成功舉辦為我國建立聾病遺傳咨詢體系、培養(yǎng)合格的臨床聾病遺傳咨詢師起到了良好的引領(lǐng)和推動作用。

學(xué)習(xí)班采取了新型的高強度的學(xué)習(xí)管理模式，白天學(xué)習(xí)，晚間考核，考核內(nèi)容包括理論知識考核、咨詢案例考核及文獻分享等形式。并進行典型臨床咨詢案例要點討論等，將理論知識與臨床實踐緊密結(jié)合，融會貫通。近一周的緊鑼密鼓的學(xué)習(xí)使學(xué)員完成了學(xué)生的角色轉(zhuǎn)化，認(rèn)真地接受培訓(xùn)。

聾病遺傳咨詢是臨床應(yīng)用型工作，盡管培訓(xùn)班充分講解了聾病相關(guān)遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識和典型的聾病臨床遺傳咨詢案例，但在臨床實踐過程中，需不斷將理論活用到實踐中，從實踐中總結(jié)經(jīng)驗，再將經(jīng)驗升華到理論，才能更好地完成聾病的臨床遺傳咨詢工作。此外，聾病遺傳咨詢涉及面廣，知識的與時俱進和學(xué)習(xí)能力在咨詢工作中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，一方面需根據(jù)臨床工作發(fā)現(xiàn)問題解決問題，另一方面要不斷更新自己的知識庫，以便為患者及家庭提供更加全面準(zhǔn)確的咨詢。

4 聾病遺傳咨詢小結(jié)與展望

聾病遺傳咨詢經(jīng)過近幾年的臨床實踐與推廣，已逐步規(guī)范和流程化。未來聾病遺傳咨詢在線下培訓(xùn)和面談咨詢的基礎(chǔ)上，將通過大數(shù)據(jù)、多中心、遠(yuǎn)程會診等模式，進一步精準(zhǔn)和規(guī)范，最終更好地實現(xiàn)遺傳相關(guān)性聾病的診斷、預(yù)防和治療的初衷。