劉 婭，孫建軍

內(nèi)耳局部給藥臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

劉 婭，孫建軍

藥物治療一直是內(nèi)耳病的首選方法，由于內(nèi)耳與全身血液循環(huán)之間存在血-迷路屏障，藥物進(jìn)入內(nèi)耳的劑量極為有限。內(nèi)耳局部給藥可以減小用藥劑量與藥物的不良反應(yīng)，藥物在內(nèi)耳的作用效力也會(huì)提高。關(guān)于內(nèi)耳局部給藥的臨床應(yīng)用有鼓膜穿刺/經(jīng)咽鼓管給藥、經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥、內(nèi)耳開(kāi)窗給藥，實(shí)驗(yàn)研究包括緩釋藥物制劑和控釋給藥裝置的研究。作者對(duì)內(nèi)耳局部給藥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，為更加微創(chuàng)、有效治療疾病提供依據(jù)。

內(nèi)耳；圓窗膜；鼓膜；緩釋；控釋

內(nèi)耳包括耳蝸和前庭，其結(jié)構(gòu)精細(xì)而復(fù)雜，當(dāng)內(nèi)耳微結(jié)構(gòu)發(fā)生功能障礙時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)臨床所見(jiàn)的各種內(nèi)耳疾病，如突發(fā)性耳聾、自身免疫性內(nèi)耳病、噪聲性聾、耳毒性聾、梅尼埃病。藥物治療一直是內(nèi)耳病的首選治療方法，當(dāng)藥物治療無(wú)效時(shí)，才考慮其他治療方案(佩戴助聽(tīng)器)，甚至有創(chuàng)治療(人工耳蝸植入術(shù)、內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)、前庭神經(jīng)切斷術(shù)等)。

通過(guò)靜脈、肌內(nèi)或口服給藥的方法仍為內(nèi)耳病治療的主要給藥方式，由于內(nèi)耳與全身血液循環(huán)之間存在血-迷路屏障，因此經(jīng)過(guò)全身給藥途徑進(jìn)入內(nèi)耳的藥物劑量極為有限；此外，經(jīng)全身給藥可能對(duì)身體其他器官造成不良反應(yīng)，或者有些系統(tǒng)性疾病患者對(duì)藥物有禁忌證，如糖尿病、高血壓、胃潰瘍的患者不能給予全身激素沖擊治療。自從1957年Schuknecht[1]首次向鼓室灌注鏈霉素成功地控制梅尼埃病以來(lái)，耳科學(xué)者對(duì)這種內(nèi)耳局部給藥的探索越來(lái)越多。研究表明，這種方法能夠使藥物跨越血-迷路屏障直接進(jìn)入內(nèi)耳，在內(nèi)耳達(dá)到的藥物濃度是全身給藥的100倍以上，從而可以減少用藥劑量，減小對(duì)身體其他器官的不良反應(yīng)，使藥物在內(nèi)耳局部作用效力得到提高[1-2]。

總結(jié)內(nèi)耳局部給藥的研究，發(fā)現(xiàn)這種給藥途徑正在與控釋、緩釋給藥相結(jié)合，將內(nèi)耳病推向更加微創(chuàng)、持續(xù)的藥物治療。作者對(duì)內(nèi)耳局部給藥技術(shù)及藥物、劑型方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 內(nèi)耳局部給藥的臨床應(yīng)用

內(nèi)耳局部給藥應(yīng)用于臨床已超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，目前的主要方式為鼓室灌注給藥，其次為經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥，兩者都以內(nèi)耳圓窗膜的通透性為理論依據(jù)，到達(dá)中耳腔的藥物分子通過(guò)圓窗膜滲透到內(nèi)耳而發(fā)揮作用。目前通過(guò)內(nèi)耳開(kāi)窗的手術(shù)進(jìn)行給藥的研究已較少見(jiàn)。

1.1 鼓膜穿刺/經(jīng)咽鼓管給藥 該方法通過(guò)鼓膜穿刺或經(jīng)咽鼓管將藥物溶液灌注到中耳腔，藥物分子經(jīng)過(guò)圓窗膜進(jìn)入內(nèi)耳。這種給藥方法操作簡(jiǎn)便，在顯微鏡下即可完成，較容易被患者接受，在國(guó)內(nèi)外均有較多的應(yīng)用報(bào)道；在北京市突發(fā)性耳聾的多中心臨床研究中，鼓膜穿刺給予糖皮質(zhì)激素已被寫入治療突發(fā)性耳聾的補(bǔ)充方案。盡管操作較簡(jiǎn)單，但該方法的缺點(diǎn)是藥物溶液很快通過(guò)咽鼓管流失，內(nèi)耳藥物濃度的波動(dòng)性較大，為維持治療還需要反復(fù)多次給藥。

1.2 經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥 這種給藥方法可分為圓窗龕放置載藥體、微型紗條、微管3種，都需要通過(guò)中耳手術(shù)實(shí)現(xiàn)[3-4]。放置的載藥體可以為明膠、纖維蛋白凝膠可降解材料，它們能夠在局部釋放藥物，達(dá)到緩釋的目的。經(jīng)微管給藥的方法是將微管的一端置于圓窗龕，另一端與體外控釋泵連接，實(shí)現(xiàn)控釋給藥。這3種給藥方法應(yīng)用至今已超過(guò)15年，主要用于治療突發(fā)性耳聾的挽救治療和控制頑固性梅尼埃病[5]。近來(lái)較新的報(bào)道有Chou等[6]應(yīng)用微型紗條治療突發(fā)性耳聾，其有效率比單純鼓室灌注高10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[7]應(yīng)用明膠緩釋體＋微管聯(lián)合控釋給藥治療突發(fā)性耳聾，結(jié)果顯示這種方法比鼓室灌注的有效率高20%。劉婭等[8]也應(yīng)用微管控釋給藥治療梅尼埃病。小樣本研究提示這種持續(xù)給藥的方法能夠控制眩暈，同時(shí)能夠保護(hù)大部分患者的聽(tīng)力，這一結(jié)論與國(guó)外學(xué)者Hoffer等[4]的臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。

1.3 內(nèi)耳開(kāi)窗給藥 Shea[9]首次通過(guò)外半規(guī)管開(kāi)窗向迷路給予鏈霉素，從而達(dá)到化學(xué)性迷路切除的目的。此后，在一些涉及內(nèi)耳的手術(shù)中也有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素保護(hù)內(nèi)耳的報(bào)道，如在鐙骨手術(shù)、人工耳蝸手術(shù)中向內(nèi)耳灌注糖皮質(zhì)激素能夠保護(hù)患者的殘存聽(tīng)力。由于經(jīng)半規(guī)管開(kāi)窗內(nèi)耳給藥的手術(shù)較復(fù)雜，自從Adair和Kerr[10]對(duì)17例重度耳聾的梅尼埃病患者進(jìn)行半規(guī)管開(kāi)窗、鏈霉素治療后(眩暈控制率94%、聽(tīng)力保存率55%)，鮮見(jiàn)新的報(bào)道。

總結(jié)內(nèi)耳局部給藥的臨床研究可以得出如下結(jié)論:①經(jīng)圓窗膜滲透給藥方法較內(nèi)耳開(kāi)窗法易于實(shí)現(xiàn)，該方法成為目前內(nèi)耳局部給藥的主要途徑；②經(jīng)中耳手術(shù)實(shí)現(xiàn)的內(nèi)耳緩釋/控釋給藥能夠延長(zhǎng)藥物在內(nèi)耳的作用時(shí)間，藥物濃度較穩(wěn)定，治療效果明顯優(yōu)于單次鼓室灌注給藥；③緩釋/控釋給藥的操作方法較鼓室灌注復(fù)雜，需要在手術(shù)室完成，而后者在門診即可完成。

2 內(nèi)耳局部給藥的實(shí)驗(yàn)研究

內(nèi)耳局部給藥的技術(shù)目標(biāo)為通過(guò)盡可能簡(jiǎn)便的操作實(shí)現(xiàn)內(nèi)耳緩釋/控釋給藥。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，內(nèi)耳給藥的實(shí)驗(yàn)研究也跟隨以上臨床需求出現(xiàn)了新的發(fā)展變化。內(nèi)耳給藥的實(shí)驗(yàn)研究遠(yuǎn)多于臨床研究，可分為相關(guān)理論研究、緩釋藥物制劑研究和控釋給藥裝置研究。

2.1 相關(guān)理論研究 內(nèi)耳包含聽(tīng)覺(jué)及平衡的終末感受器官，還具有復(fù)雜的傳出神經(jīng)系統(tǒng)，這些精細(xì)結(jié)構(gòu)的正常功能需要靠?jī)?nèi)耳淋巴液所提供的微環(huán)境維持。經(jīng)圓窗膜給藥的原理是讓藥物分子通過(guò)圓窗膜進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，因此相關(guān)的理論研究以圓窗膜研究與內(nèi)耳藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究為主。

2.1.1 圓窗膜 正常人圓窗膜平均面積約2 mm2，中國(guó)人顳骨圓窗龕橫徑平均值為1.14 mm，上下徑平均值1.65 mm。圓窗膜由外上皮層、中間的結(jié)締組織層和內(nèi)上皮層組成，平均厚度為70 μm，不隨年齡增加而改變。圓窗龕放置抗生素、花生四烯酸、局部麻醉劑、毒素、白蛋白，都能出現(xiàn)在外淋巴中或影響內(nèi)耳的功能。圓窗膜的滲透性受到多種因素的影響，如分子的大小、構(gòu)型、濃度、脂溶性、電荷及圓窗膜的厚度等。直徑1 μm的微球能通過(guò)圓窗膜，而直徑3 μm的微球則不能通過(guò)；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子鐵蛋白較容易通過(guò)，而陰離子鐵蛋白則不能通過(guò)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)圓窗膜可能不是藥物進(jìn)入內(nèi)耳的唯一通道。Mikulec等[11]通過(guò)豚鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)灌注整個(gè)聽(tīng)泡比僅灌注圓窗龕達(dá)到的藥物濃度高，由此推測(cè)骨性聽(tīng)泡也可能成為少量藥物進(jìn)入內(nèi)耳的通道。Salt等[12]證實(shí)，封閉圓窗龕后鼓室灌注的藥物可通過(guò)鐙骨周圍間隙進(jìn)入內(nèi)耳。這些信息提示，除了圓窗膜能夠讓藥物分子滲透以外，無(wú)創(chuàng)的內(nèi)耳還提供了其他微小間隙允許藥物進(jìn)入。

2.1.2 內(nèi)耳的藥物代謝 內(nèi)耳的淋巴液被不同的膜性結(jié)構(gòu)分隔成相互連通或彼此相鄰的空間，如基底膜、前庭膜分隔鼓階、中階和前庭階，鼓階和前庭階的外淋巴在蝸尖孔處交通。在內(nèi)耳骨壁完整的情況下，內(nèi)耳淋巴液處于相對(duì)“靜止”的狀態(tài)，藥物主要以被動(dòng)擴(kuò)散的方式在內(nèi)耳分布:鼓階內(nèi)的藥物可以通過(guò)基底膜、前庭膜擴(kuò)散到相鄰的中階、前庭階，還可能通過(guò)耳蝸外側(cè)壁的血管紋結(jié)構(gòu)進(jìn)入全身血液循環(huán)(“徑向”擴(kuò)散)；此外，藥物還可以從底回鼓階向上經(jīng)蝸尖孔進(jìn)入前庭階(“縱向”擴(kuò)散)[13]。Parnes等[14]向鼓室單次注射地塞米松1 h后，便在內(nèi)耳的鼓階、中階和前庭階內(nèi)檢測(cè)到該藥，證明地塞米松經(jīng)圓窗膜滲透入鼓階后，能在較短的時(shí)間內(nèi)分布到中階和前庭階。內(nèi)耳還分布有多種藥物分子的受體，藥物在內(nèi)耳擴(kuò)散的同時(shí)也可被這些內(nèi)耳組織吸收，然后被代謝和清除。Hargunani等[15]用免疫組化的方法證明了豚鼠內(nèi)耳分布有許多地塞米松的受體，如螺旋韌帶、螺旋器、螺旋神經(jīng)節(jié)及前庭的感覺(jué)上皮組織，這些組織應(yīng)該是地塞米松在內(nèi)耳代謝和清除的部位。內(nèi)耳淋巴液通過(guò)蝸水管與腦脊液相通，因此經(jīng)圓窗膜滲透到內(nèi)耳的藥物也能在腦脊液中檢測(cè)到藥物的存在。

內(nèi)耳的藥物代謝模式與血液不同，目前尚缺乏專業(yè)的藥學(xué)模型來(lái)描述內(nèi)耳藥物代謝的規(guī)律。華盛頓大學(xué)的Salt博士與他的團(tuán)隊(duì)根據(jù)自己研究的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)了一款免費(fèi)軟件(http://oto.wustl.edu/cochlea/ model.htm)，模擬藥物在內(nèi)耳的分布與擴(kuò)散，這是迄今為止包含數(shù)據(jù)最為全面的研究?jī)?nèi)耳藥物代謝的工具，但仍缺乏更為長(zhǎng)期的觀察數(shù)據(jù)。

2.2 緩釋藥物制劑研究 結(jié)合藥劑學(xué)的發(fā)展，目前有許多內(nèi)耳緩釋藥物制劑實(shí)驗(yàn)研究，這些制劑可大致分為水凝膠、納米粒子。

2.2.1 凝膠緩釋體系 凝膠由親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)組成，藥物分子分散于網(wǎng)格內(nèi)，注射到中耳腔的凝膠經(jīng)咽鼓管排出的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于水溶液，因此可以達(dá)到緩釋的目的。Balough等[16]最先研究了鼓室灌注纖維蛋白-慶大霉素凝膠后內(nèi)耳的藥物濃度變化，與單純灌注藥物溶液相比較，前者使藥物在內(nèi)耳的作用時(shí)間延長(zhǎng)3 d。此后，學(xué)者研究了更多的凝膠，包括殼聚糖、透明質(zhì)酸[17]。目前較新的材料為環(huán)境敏感性凝膠，這種材料具有特殊的生物學(xué)特性，如在應(yīng)用之前為水溶液，生理?xiàng)l件(離子交聯(lián)作用、pH或溫度變化等)下可轉(zhuǎn)化為凝膠。馮紅云等[18]觀察了20%的泊洛沙姆407凝膠在聽(tīng)泡的降解過(guò)程，發(fā)現(xiàn)2周時(shí)聽(tīng)泡殘留少量凝膠，無(wú)炎性反應(yīng)。Salt等[19]研究了這種泊洛沙姆-地塞米松溫敏凝膠，發(fā)現(xiàn)鼓室灌注后內(nèi)耳的藥物濃度梯度(從蝸尖至耳蝸底回)明顯小于地塞米松溶液，該研究的持續(xù)時(shí)間為24 h。

盡管凝膠本身可以在中耳腔存留較長(zhǎng)時(shí)間，但是藥物分子可能從凝膠內(nèi)部孔隙流失，因此以上單純通過(guò)凝膠的緩釋方法較難使藥物在內(nèi)耳的作用時(shí)間大于3 d。

2.2.2 納米緩釋藥物體系 納米粒又稱毫微粒，由天然或合成高分子物質(zhì)構(gòu)成，能包裹水溶或油溶性藥物，并能攜帶藥物進(jìn)入內(nèi)耳。納米粒目前已廣泛用作藥物輸送的載體，是目前研究比較熱門的內(nèi)耳緩釋制劑。多聚乳酸納米球具有親水性，生物相容性好，易被細(xì)胞膜吞噬，并能夠程序化降解，易于藥物、質(zhì)?；蚱渌锘钚苑肿俞尫?。Tamura等[20]證明聚乳酸和乙醇酸的共聚物包裹的示蹤劑羅丹明能夠進(jìn)入內(nèi)耳組織。還有超順磁性氧化鐵納米粒，在小于0.3 T的磁場(chǎng)下能夠通過(guò)圓窗膜進(jìn)入內(nèi)耳，這一點(diǎn)已通過(guò)新鮮顳骨樣本得到證實(shí)。脂質(zhì)納米粒也能通過(guò)圓窗膜進(jìn)入內(nèi)耳螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維、毛細(xì)胞，對(duì)動(dòng)物聽(tīng)閾不產(chǎn)生影響；該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，載有地塞米松的固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)入內(nèi)耳的量是原位凝膠載體的5倍多[21]。Gao等[22]比較了依達(dá)拉奉脂質(zhì)納米粒與水溶液對(duì)噪聲性聾的治療作用，他發(fā)現(xiàn)前者能更好地保護(hù)聽(tīng)力。除此以外，用于內(nèi)耳給藥試驗(yàn)的還有許多其他類型的納米緩釋材料，如微脂囊、羥基磷灰石及硅膠等粒子，包裹基因片斷治療內(nèi)耳疾病。

2.2.3 微米緩釋藥物體系 微米球具備納米粒子的多種優(yōu)點(diǎn)，其大小是納米粒子的1 000倍，藥物的包封率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于納米粒子，加之制作工藝簡(jiǎn)單，因此是比較具有潛力的內(nèi)耳緩釋載體。由于圓窗膜的生理?xiàng)l件限制了粒徑大于3 μm的微球通過(guò)，因此微米粒子不能進(jìn)入內(nèi)耳，而是在鼓室釋放藥物，這一特點(diǎn)能避免載體材料對(duì)內(nèi)耳的毒性作用。盡管微米球具有以上優(yōu)點(diǎn)，但是目前對(duì)這種緩釋體系的研究不及納米粒。Noushi等[23]制備了藻酸鈉-神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子微米球，經(jīng)鼓室灌注后發(fā)現(xiàn)藥物在內(nèi)耳的作用能夠持續(xù)5 d。Horie等[24]研究了直徑約10 μm的利多卡因微球，通過(guò)電生理、組織學(xué)的方法間接證明利多卡因可以進(jìn)入內(nèi)耳發(fā)揮作用。

2.3 控釋給藥裝置研究 這種裝置是基于機(jī)械、電子原理的給藥系統(tǒng)，設(shè)計(jì)理念是在內(nèi)耳植入微管，另一端與體外控釋泵連接，達(dá)到控釋給藥的目的。這種裝置的設(shè)計(jì)目的是治療需要長(zhǎng)期(數(shù)月至數(shù)年)給藥的內(nèi)耳疾病，如先天性內(nèi)耳病、人工耳蝸術(shù)后。往復(fù)式微流泵給藥系統(tǒng)是由美國(guó)Draper實(shí)驗(yàn)室與馬薩諸塞州眼耳科醫(yī)院研制，目的是通過(guò)微流系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期內(nèi)耳給藥，且不更換貯藥器，避免感染。此外，一些人工耳蝸公司正在研究具有給藥裝置的電極，如將電極設(shè)計(jì)成微管狀，用激光在微管的側(cè)方打孔，通過(guò)體外控釋裝置使藥物溶液流入內(nèi)耳，達(dá)到手術(shù)后長(zhǎng)期治療的目的[25]。

從內(nèi)耳局部給藥的研究進(jìn)展，可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳局部給藥的優(yōu)點(diǎn)已被臨床所證實(shí)，但目前還需要更加緩釋、微創(chuàng)的給藥技術(shù)進(jìn)一步提高治療效果。這一領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究多、范圍廣，從內(nèi)耳載藥材料到藥物代謝，都是新興的研究熱點(diǎn)。目前從實(shí)驗(yàn)向臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程還存在一些制約，作者分析這些因素主要有以下幾點(diǎn):①新興技術(shù)在內(nèi)耳的實(shí)驗(yàn)研究缺乏系統(tǒng)性，如載藥材料本身在內(nèi)耳的降解、包裹藥物后對(duì)聽(tīng)力及組織的影響、藥物代謝的規(guī)律等一系列問(wèn)題應(yīng)該得到連貫的研究，從而更好地認(rèn)識(shí)這種材料在內(nèi)耳的應(yīng)用價(jià)值；②耳科學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合欠緊密，內(nèi)耳緩釋、控釋給藥為一門涉及耳科學(xué)、材料學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的交叉科學(xué)，內(nèi)耳有許多亟待解釋的問(wèn)題需要與藥學(xué)專家合作，從而更好地了解藥物釋放、在內(nèi)耳的分布與代謝規(guī)律；③臨床客觀原因的制約，盡管糖皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素應(yīng)用于鼓室灌注給藥已有半個(gè)世紀(jì)，但是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥公司都未將藥物的這一給藥途徑寫入說(shuō)明書(shū)。因此，至少在國(guó)內(nèi)醫(yī)患關(guān)系日益緊張的醫(yī)療環(huán)境中，這一制約影響了耳科醫(yī)生對(duì)這種內(nèi)耳局部給藥方法的積極嘗試，從而也影響了內(nèi)耳疾病的治療效果。

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The clinical and experimental developments in inner ear drug delivery

LIU Ya，SUN Jianjun
(Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Inner ear diseases are mainly treated with drugs.However，there is a blood-labyrinth barrier between the inner ear and the systemic blood circulation，and only limited drug which is systemically applied goes into the inner ear.When the drug is locally applied into inner ear，the total dose can be reduced and the systemic side-effects can be avoided.Drug would work more efficiently in inner ear with local application.Recent 10-years'studies demonstrate that the applications of local inner ear drug delivery include intra tympanic injection/trans eustachian tube drug delivery，delayed/controlled delivery trans round window membrane and inner ear fenestration.The experimental applications comprise studies in the delayed pharmaceutics and apparatus for controlled drug delivery. This review summarized the development of the clinical and experimental studies on inner ear drug delivery，in order to collect useful information for a more minimal invasive and effective therapy for inner ear diseases.

Inner ear；Round window membrane；Tympanic membrane；Delayed release；Controlled release

R764

A

2095-3097(2015)04-0240-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.014

2014-12-13 本文編輯:馮 博)

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(2014-4-5111)

100048北京，海軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(劉 婭，孫建軍)

孫建軍，E-mail:jjsun85＠sina.com