黃千麗, 曹蓉, 邵長(zhǎng)會(huì)

(1成都市婦女兒童中心醫(yī)院麻醉科, 四川 成都 610074; 2成都市第一人民醫(yī)院麻醉科, 四川 成都 610041)

自James Blundell首次在產(chǎn)后出血患者采用自體血回輸, 血液回收技術(shù)歷經(jīng)200年發(fā)展, 該技術(shù)的安全性得到顯著提高[1]。 基于全世界范圍內(nèi)血資源緊張以及輸異體血可能伴隨諸多并發(fā)癥, 世界各國(guó)頒布指南提倡使用自體輸血, 并擴(kuò)展到產(chǎn)科領(lǐng)域[2]。 低血壓不僅是各種輸血反應(yīng)共同臨床表現(xiàn), 還可能是輸血反應(yīng)的唯一表現(xiàn)。 低血壓性輸血反應(yīng)(hypotensive transfusion reaction, HyTR)是較少見的輸血反應(yīng), 其發(fā)生率是1.8～9.0/100 000 u[3]。 自2010～2017年, 英國(guó)嚴(yán)重輸血危害(serious hazards of transfusion, SHOT)報(bào)告20例自體血回輸導(dǎo)致HyTR不良反應(yīng)[4], 引起了麻醉醫(yī)生的關(guān)注。 HyTR的發(fā)生機(jī)制尚不清楚, 可能與緩激肽(bradykinin, BK)、 白介素6(interleukin-6, IL-6)、 補(bǔ)體C3a等因素有關(guān)。 本文就近幾年關(guān)于HyTR的臨床特點(diǎn)、 發(fā)生機(jī)制、 治療及預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

1 HyTR的臨床特點(diǎn)

低血壓是主要臨床表現(xiàn), 可能伴隨呼吸、 胃腸道或輕微過敏等癥狀。 開始輸血15 min內(nèi)出現(xiàn)血壓驟然下降, 停止輸血后血壓迅速恢復(fù)正常(10 min內(nèi)), 成年人血壓降低標(biāo)準(zhǔn): 收縮壓(SBP)降低≥30 mmHg, 且SBP≤80 mmHg, 并且排除其他原因(如輸血相關(guān)肺損傷、 急性溶血性輸血反應(yīng)、 膿毒癥、 過敏反應(yīng)等)引起的低血壓[5]。

2 HyTR的發(fā)生機(jī)制

2.1 BK及代謝物

目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為凝血級(jí)聯(lián)的內(nèi)在接觸激活通路的激活以及BK及活性代謝物(Des-Arg9-BK)是HyTR的主要機(jī)制。 兩種激肽可導(dǎo)致面色潮紅, 嚴(yán)重性血壓下降, 心率加快和腹痛。 BK是一強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑, 血漿半衰期為30 s, 主要由3種酶代謝: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme, ACE), 氨基肽酶P(aminopeptidase P, APP)和羧基肽酶N(carboxypeptidase N, CPN)。 正常情況下, 75%的BK由ACE水解, 20%BK由APP水解, 剩下的由CPN水解。 CPN可以使BK轉(zhuǎn)化成Des-Arg9-BK, Des-Arg9-BK也具有血管活性特性, 可被ACE和APP滅活。 BK主要激活內(nèi)皮細(xì)胞的B2受體, 導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管通透性增強(qiáng)。 Des-Arg9-BK激活B1受體介導(dǎo)和BK類似的反應(yīng)。 帶負(fù)電荷白細(xì)胞濾器和患者因素可通過影響B(tài)K及代謝物的代謝而導(dǎo)致急性HyTR。

2.1.1 白細(xì)胞濾器 根據(jù)不同電荷, 白細(xì)胞濾器分為中性、 正性和負(fù)性3類, 負(fù)性電荷是常用的白細(xì)胞濾器類型。 其工作原理主要為機(jī)械攔截過濾和電荷吸附。 因白細(xì)胞濾器可有效清除羊水成分被推薦用于產(chǎn)科自體血回輸。 曾有報(bào)道輸注濃縮血小板時(shí)發(fā)生低血壓輸血反應(yīng)可能和床旁帶負(fù)電荷的白細(xì)胞濾器有關(guān)[6]。 Sreelakshmi[7]和Kessack[8]等報(bào)道了2例剖宮產(chǎn)患者用白細(xì)胞濾器自體血回輸時(shí)誘發(fā)低血壓。 早期有研究[9]表明自體血加溫至37 ℃條件下通過負(fù)電荷白細(xì)胞濾器時(shí), 血中BK濃度升高達(dá)4000倍。 負(fù)電荷白細(xì)胞濾器導(dǎo)致HyTR的發(fā)生機(jī)制可能是血液經(jīng)過負(fù)電荷白細(xì)胞濾器時(shí), 凝血因子Ⅻ與帶負(fù)電荷的物體表面(如玻璃、 透析膜和血液過濾器等)相互作用被活化, 活化的因子Ⅻ使與大分子激肽原結(jié)合前激肽釋放酶原, 轉(zhuǎn)化成活化的激肽釋放酶, 后者將大分子激肽原裂解為激肽, 并釋放BK[10]。 之后Choi等[11]研究中性電荷的白細(xì)胞濾器對(duì)BK的影響, 表明過濾后的BK無明顯變化。 而Catling等[12]研究進(jìn)一步證實(shí)采用帶負(fù)電荷白細(xì)胞濾器過濾自體血不會(huì)產(chǎn)生BK。 白細(xì)胞濾器是否可導(dǎo)致BK升高引起HyTR尚需進(jìn)一步研究。

2.1.2 患者因素 患者自身因素可影響B(tài)K及其代謝物的代謝。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)是常用抗高血壓藥物, ACE主要負(fù)責(zé)BK的水解, 術(shù)前是否停用ACEI國(guó)際上尚無一致共識(shí)[13]。 研究報(bào)道[5, 14]術(shù)中輸注異體血時(shí)發(fā)生HyTR可能和術(shù)前服用ACEI有關(guān)。 Doria等[15]報(bào)道1例肝移植患者術(shù)中輸血時(shí)發(fā)生急性低血壓而中斷手術(shù), 該患者術(shù)前一直服用ACEI控制血壓, 術(shù)后分析患者血液ACE和APP酶活性, 顯示2種酶活性都降低, 其原因尚不清楚是先天性還是后天獲得的。 Catling等[12]報(bào)道24例中有1例血液經(jīng)回收洗滌和白細(xì)胞濾器過濾后, BK沒有被完全清除, 原因是該患者術(shù)前一直口服ACEI。 因此, 長(zhǎng)期服用ACE或者先天性ACE酶活性降低的患者, 無論輸注異體血還是自體血, 可出現(xiàn)BK代謝障礙和體內(nèi)蓄積, 并不能完全通過洗滌過濾清除而導(dǎo)致HyTR。

2.2 IL-6

IL-6主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成, 它可刺激促腎上腺皮質(zhì)激素合成, B細(xì)胞分化和細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化, 是促進(jìn)肝合成急性期蛋白的主要因素。 IL-6是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的預(yù)后指標(biāo)之一[16], 還被視為診斷過敏反應(yīng)和預(yù)測(cè)其嚴(yán)重性的生物指標(biāo)[17]。 Choi等[11]研究表明用負(fù)壓抽吸使血液快速流過白細(xì)胞濾器, 導(dǎo)致IL-6濃度升高, 推測(cè)HyTR與IL-6有關(guān)。

2.3 補(bǔ)體C3a

補(bǔ)體C3a是先天性免疫和獲得性免疫的重要蛋白, 多種補(bǔ)體激活途徑都會(huì)產(chǎn)生補(bǔ)體C3a, 可與肥大細(xì)胞、 嗜堿性粒細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合, 激發(fā)細(xì)胞脫顆粒, 釋放組胺。 有研究表明[9], 4 ℃的血經(jīng)過帶正電荷或負(fù)電荷白細(xì)胞濾器, 補(bǔ)體C3a濃度無明顯變化或降低, 而加溫至37 ℃的血經(jīng)過負(fù)性或正性白細(xì)胞濾器過濾后, 補(bǔ)體C3a濃度都顯著升高, 補(bǔ)體C3a出現(xiàn)溫度依賴性變化, 激活的補(bǔ)體被認(rèn)為是潛在的過敏毒素, 釋放組胺, 可能是引起HyTR的原因。

2.4 枸櫞酸鹽

枸櫞酸鹽是離子鈣的螯合劑, 通過檸檬酸循環(huán)在肝臟代謝。 枸櫞酸鹽常作為抗凝劑用于血液回收, 大部分自體血中枸櫞酸鹽可被清除掉, 即使回輸也很快被代謝成碳酸氫鹽。 若清洗不徹底, 自體血中則含有殘留枸櫞酸, 當(dāng)其含量超標(biāo)可導(dǎo)致枸櫞酸中毒, 出現(xiàn)低鈣血癥和嚴(yán)重低血壓, 尤其是對(duì)肝功能受損的患者。

2.5 壓力

加壓輸液是搶救大出血患者常用輸液手段, 白細(xì)胞濾器是過濾裝置導(dǎo)致血流速度很慢。 Sreelakshmi和Kessack報(bào)道的2例HyTR患者, 都發(fā)生大出血而需快速輸血, 采用加壓裝置或負(fù)壓抽吸的方式使血液快速通過白細(xì)胞濾器, 另有研究[18]報(bào)道貝爾蒙特液體管理系統(tǒng)(一種快速補(bǔ)容系統(tǒng))被應(yīng)用于1139例手術(shù)患者中快速輸血, 其中15例患者出現(xiàn)HyTR, 貝爾蒙特液體管理系統(tǒng)不同于傳統(tǒng)手工泵加壓輸液袋, 采用快速充氣/放氣加壓裝置。 值得一提的是, 加壓白細(xì)胞濾器和貝爾蒙特快速輸血系統(tǒng)都被報(bào)道類似的不良反應(yīng)。 這一現(xiàn)象可能與外部壓力有關(guān), 導(dǎo)致血液中白細(xì)胞破壞, 釋放細(xì)胞因子和血管舒張物質(zhì)。 Choi等[11]研究證實(shí)血液僅靠重力作用流過白細(xì)胞濾器, 血中炎性因子和緩激肽是安全的, 而負(fù)壓抽吸使血液快速通過白細(xì)胞濾器, 血液中IL-6、 TNF-α及BK濃度有上升趨勢(shì), 表明負(fù)壓吸引破壞白細(xì)胞, 殘留在濾網(wǎng)中產(chǎn)生大量促炎因子。

2.6 其他

其他可能的原因有細(xì)菌污染, 輸入胎兒成分或者羊水等。

3 治療及預(yù)防措施

HyTR是基于實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床表現(xiàn)的排除性診斷, 發(fā)生機(jī)制并不清楚, 以至尚無針對(duì)性治療及預(yù)防措施。 無論輸注異體血還是自體血, 一旦發(fā)現(xiàn)低血壓, 應(yīng)立即停止輸血, 給與補(bǔ)液和血管活性藥維持循環(huán)穩(wěn)定, 大多經(jīng)過對(duì)癥處理后血壓可恢復(fù)正常。 對(duì)于服用ACEI控制血壓的患者, 若術(shù)中輸血可能性大, 術(shù)前最好換成其他藥物控制血壓。 使用白細(xì)胞濾器時(shí), 禁止加壓或負(fù)壓抽吸。 由于BK會(huì)在 60 min 內(nèi)被代謝掉, 在非緊急輸血情況下, 經(jīng)濾過的血液可儲(chǔ)存含檸檬酸鹽血袋里, 1 h后再回輸[7]。

4 展望

我國(guó)醫(yī)療水平正處于快速發(fā)展階段, 國(guó)內(nèi)關(guān)于HyTR的報(bào)道較少, 且尚無自體輸血導(dǎo)致HyTR的報(bào)道, 我們對(duì)HyTR的認(rèn)識(shí)和診斷尚不足。 美國(guó)國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)(National Healthcare Safety Network, NHSN)血液預(yù)警系統(tǒng)已將其列為輸血不良反應(yīng)。 血液回收技術(shù)在很多二級(jí)醫(yī)院以上都已開展, 白細(xì)胞濾器被推薦在產(chǎn)科和腫瘤手術(shù)血液回收中使用。 作為麻醉醫(yī)生, 應(yīng)警惕自體血回輸可能發(fā)生HyTR, 尤其對(duì)服用ACEI或先天性ACE酶活性降低的患者。 目前針對(duì)HyTR的研究多是病例報(bào)道和回顧性分析, 因發(fā)生率很低, 不足以進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究, 發(fā)病機(jī)制尚不清楚, 未來的研究需要繼續(xù)探索患者體內(nèi)激肽代謝系統(tǒng)、 白細(xì)胞濾器、 炎癥因子及補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)HyTR的影響。