王 云，劉 虎

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江蘇 南京 210029

過(guò)敏性結(jié)膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是結(jié)膜對(duì)過(guò)敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的一類(lèi)疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主［1］，患者常以眼紅、眼癢為主訴就醫(yī)。近期研究表明AC在兒童晚期或青少年時(shí)期達(dá)到發(fā)病頂峰，已成為小兒眼病專(zhuān)家最為關(guān)注的兒童眼表問(wèn)題之一［2］。AC 可造成淚膜穩(wěn)定性下降從而導(dǎo)致角膜上皮損傷，嚴(yán)重者可引起角膜潰瘍、圓錐角膜和角膜緣干細(xì)胞損傷等一系列并發(fā)癥，影響視覺(jué)，甚至引起神經(jīng)精神癥狀、行為異常等，不僅嚴(yán)重降低患兒的生活質(zhì)量，而且增加疾病的總體負(fù)擔(dān)，因此必須對(duì)兒童AC給予足夠重視［2-6］。

兒童AC 在世界各地人群中患病率差異較大，從3.4%～40.0%不等［7-8］，這種差異甚至出現(xiàn)在同一國(guó)家的不同地區(qū)。這些差異似乎反映了疾病的高度異質(zhì)性，也反映了種族、過(guò)敏原種類(lèi)和環(huán)境危險(xiǎn)因素的差異。盡管其患病率較高，但由于兒童較難準(zhǔn)確表達(dá)自身癥狀，臨床檢查配合度偏低，常造成此病的漏診、誤診，臨床治療效果欠佳［9］。目前，國(guó)際上關(guān)于兒童AC 的流行病學(xué)研究不在少數(shù)，但研究方法不完全相同，結(jié)論亦具有一定差異性。此文旨在對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童AC的流行病學(xué)特征及其相關(guān)影響因素研究進(jìn)行綜述，為今后我國(guó)更好地進(jìn)行兒童AC的流行病學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

1 兒童AC流行病學(xué)研究方法

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童AC 的流行病學(xué)研究均已開(kāi)展。多數(shù)是基于人群的橫斷面研究，多采用國(guó)際兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)研究（the International Study of Asthma and Allergies in Childhood，ISAAC）給出的問(wèn)卷：ISAAC 問(wèn)卷［10］，并根據(jù)各國(guó)各地區(qū)情況進(jìn)行改良。該問(wèn)卷被認(rèn)為是評(píng)估兒童過(guò)敏性疾病比較準(zhǔn)確的方法。該問(wèn)卷主要由兒童家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人和青少年本人填寫(xiě)，問(wèn)卷中關(guān)于兒童過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎（allergic rhinoconjunctivitis，ARC）的核心問(wèn)題集中在過(guò)去1 年的癥狀，如：“沒(méi)有感冒或流感時(shí)是否有打噴嚏、流鼻涕或鼻塞問(wèn)題”和“這種鼻子問(wèn)題是否伴有眼癢或者流淚”；根據(jù)鼻子問(wèn)題影響兒童日?；顒?dòng)的程度來(lái)評(píng)估病情的嚴(yán)重性。該問(wèn)卷使用了基于標(biāo)準(zhǔn)化方法的疾病癥狀，以便在不同國(guó)家之間進(jìn)行比較，甚至可以比較在不同時(shí)間獲得的數(shù)據(jù)。缺點(diǎn)是該問(wèn)卷先定義了過(guò)敏性鼻炎（allergic rhini?tis，AR），而ARC 只有在AR 出現(xiàn)后才被標(biāo)記，這將低估孤立性AC的患病率。

使用基于癥狀的問(wèn)卷時(shí)，AC各亞型不能被準(zhǔn)確診斷。為評(píng)估各亞型的患病率，通常需要進(jìn)行眼科檢查來(lái)診斷。因此，基于門(mén)診就診的調(diào)查已用于評(píng)估眼部過(guò)敏性疾病亞型的患病率［11-12］。這些研究關(guān)注在AC常見(jiàn)癥狀如眼癢、流淚、畏光、異物感等，體征如結(jié)膜充血、濾泡、乳頭、角膜染色以及出現(xiàn)癥狀的時(shí)間及頻率、嚴(yán)重性、既往就診情況等。然而這種研究設(shè)計(jì)往往會(huì)導(dǎo)致患病率被高估，并不能準(zhǔn)確評(píng)估AC在一般人群中的真實(shí)患病率（表1）。

2 兒童AC流行病學(xué)特征

ISAAC Ⅲ的結(jié)果表明，13～14 歲兒童的ARC 總體患病率為14.6%［12］，其流行程度因國(guó)家和地區(qū)而異。在非洲（18.0%）和拉丁美洲（17.3%）患病率最高，而在北歐和東歐（9.2%）則最低。在同一國(guó)家的不同地區(qū)也觀察到患病率的巨大差異。例如與鄰近地區(qū)或城市相比，亞太地區(qū)的大城市，包括胡志明市、曼谷和香港兒童ARC的患病率較高。該結(jié)果表明需要在一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的基礎(chǔ)上對(duì)患病率進(jìn)行進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)ARC的患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。與Ⅰ期研究結(jié)果相比，Ⅲ期研究中6～7歲以及13～14 歲兒童的ARC 患病率幾乎在全球范圍內(nèi)上升［12］，其他研究中也顯示兒童AC 患病率呈上升趨勢(shì)［20，26］。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)佛山市中小學(xué)生過(guò)敏性疾病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，6～8 歲兒童AC 的患病率為5.2%，12～14歲兒童AC的患病率為2.46%，AC的患病率隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)［14］。上海一項(xiàng)基于ISAAC問(wèn)卷的7～9歲（幼齡組）和12～14歲（青少年組）眼部過(guò)敏調(diào)查中，AC總患病率為28%；幼齡組的患病率更高（10.2%），且日常生活更易受到AC引起的不同程度的影響［15］。

3 兒童AC相關(guān)影響因素

3.1 年齡

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，兒童AC 患病率逐漸上升［7］，但我國(guó)中小學(xué)生AC流行病學(xué)調(diào)查顯示小學(xué)生AC 患病率比中學(xué)生偏高［14-15］。國(guó)外統(tǒng)計(jì)資料認(rèn)為AC的患病率及發(fā)病率從嬰幼兒時(shí)期急劇上升，在兒童早期達(dá)到頂峰，隨后在青春期后期逐漸下降［13］。這通常被認(rèn)為是兒童AC的自然病程，這一現(xiàn)象常存在于其他過(guò)敏性疾病如特應(yīng)性皮炎［29］?？赡茈S著年齡增長(zhǎng)，兒童對(duì)AC的不適癥狀耐受度增高，導(dǎo)致在部分研究中由兒童自述的癥狀比例降低。

3.2 性別

性別與AC 的關(guān)系尚無(wú)定論。既往部分研究認(rèn)為男孩的AC患病率要顯著高于女孩，可能是男孩戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間較多，更易受到環(huán)境污染物的影響［13，17，20］；Das等［13］認(rèn)為進(jìn)入青春期后，男孩的AC發(fā)病率和患病率均下降，考慮雄激素可能影響過(guò)敏的易感性和耐受性；Geraldini 等［18］發(fā)現(xiàn)巴西青少年女性更易患AC；而在哮喘患兒中，男孩患哮喘的概率是女孩的2 倍，但成年后女性轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲗?dǎo)地位，可能是青春期升高的男性睪丸激素及其代謝產(chǎn)物具有一定的免疫抑制作用，可預(yù)防過(guò)敏性疾?。?0］；也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)兒童AC可能不存在性別差異［31］。研究方法中的差異性也可能會(huì)得出不同結(jié)論。性別與AC的關(guān)系需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3 煙草暴露

煙草暴露與ARC及AC 的相關(guān)性研究結(jié)論存在矛盾。橫斷面研究中，母親孕期吸煙會(huì)增加兒童患ARC的風(fēng)險(xiǎn)［9，28］，且二手煙是兒童AC的危險(xiǎn)因素之一［19］，但Alemayehu 等［26］認(rèn)為二手煙的暴露與兒童ARC 不存在顯著相關(guān)性。歐洲出生隊(duì)列研究表示孕期煙草暴露并不會(huì)增加兒童及青少年ARC 的風(fēng)險(xiǎn)，但孕期母親吸煙≥10 支/d 會(huì)增加兒童ARC 的風(fēng)險(xiǎn)，而胎兒期至青少年期的二手煙暴露則不會(huì)增加ARC 的風(fēng)險(xiǎn)［32］。妊娠期間暴露于母體的煙草可能改變新生兒的非特異性免疫和特異性免疫、氣道內(nèi)黏膜纖毛清除率和T 淋巴細(xì)胞功能等，從而引起鼻塞等癥狀。而煙草中的有害成分增加呼吸道反應(yīng)性，使抵抗各種病原體的免疫反應(yīng)受損，從而加強(qiáng)了過(guò)敏原的作用，使體內(nèi)IgE水平升高。

3.4 剖宮產(chǎn)

哥倫比亞一項(xiàng)基于ISAAC 問(wèn)卷的ARC 研究認(rèn)為剖宮產(chǎn)可能是6～7 歲兒童ARC 的危險(xiǎn)因素［30］。至今尚未有類(lèi)似結(jié)論的其他文獻(xiàn)報(bào)道。既往一項(xiàng)薈萃分析表明剖宮產(chǎn)與兒童AR 相關(guān)［33］，而多項(xiàng)研究表明，剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群與經(jīng)陰道分娩的嬰兒腸道菌群存在差異。不同研究一致顯示，與非過(guò)敏兒童相比，剖宮產(chǎn)兒童腸道內(nèi)艱難梭菌定植高，雙歧桿菌和乳酸菌計(jì)數(shù)低。剖宮產(chǎn)引起的胎兒腸道菌群改變是否會(huì)影響兒童ARC或AC需更多的研究支持。

3.5 過(guò)敏原

兒童AC 常見(jiàn)的過(guò)敏原主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)是吸入性過(guò)敏原，主要為螨蟲(chóng)、室內(nèi)灰塵、花粉等；一類(lèi)是食入性過(guò)敏原，主要為雞蛋、魚(yú)蝦蟹類(lèi)、牛奶等。急性AC 患兒對(duì)花草的過(guò)敏反應(yīng)更為劇烈，而室內(nèi)塵螨引起慢性AC 的可能性較大［12，24］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道兒童居住在潮濕或有霉菌的房間以及與動(dòng)物密切接觸更易出現(xiàn)眼部過(guò)敏［19，26］。Ⅰ型超敏反應(yīng)是急性AC的發(fā)病機(jī)制，在Ⅰ型超敏反應(yīng)中，過(guò)敏原如花粉等初次接觸機(jī)體時(shí)，產(chǎn)生IgE抗體，當(dāng)過(guò)敏原再次接觸機(jī)體時(shí)，與肥大細(xì)胞膜上IgE 結(jié)合，激活肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、花生四烯酸和白介素等物質(zhì)，最終導(dǎo)致結(jié)膜出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)［39］，患者出現(xiàn)結(jié)膜充血、水腫、瘙癢、流淚等不適癥狀。

3.6 過(guò)敏性疾病家族史

早期研究顯示有哮喘和/或AR 家族史的兒童AC 患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加［14，19，22，24］，而患有眼部過(guò)敏的青少年出現(xiàn)哮喘、鼻炎和特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)父母或兄弟姐妹患有過(guò)敏性疾病，兒童過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加，這在兒童常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病如AR、哮喘、特應(yīng)性皮炎中已得到共識(shí)［9，23，26］。不難理解，這些表明AC 的發(fā)生易受遺傳因素影響。但目前似乎尚缺乏關(guān)于AC遺傳相關(guān)基因表型的詳細(xì)報(bào)道。

3.7 環(huán)境污染

在埃塞俄比亞及印度，室內(nèi)空氣污染如使用煤油或柴火做飯會(huì)增加兒童ARC 的風(fēng)險(xiǎn)［24，28］，而室外污染如住宅附近有卡車(chē)通行與ARC 存在強(qiáng)烈的相關(guān)性［19，28］。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜上皮暴露于碳?xì)浠衔锖推?chē)尾氣微?？纱碳ぱ装Y因子合成與分泌，包括趨化肽（可募集炎癥細(xì)胞）、白細(xì)胞介素［34］，促進(jìn)結(jié)膜反應(yīng)。空氣中汽車(chē)微?？纱碳づc慢性AC有關(guān)的IL?17 炎癥途徑；而較高水平的可吸入顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）、NO2、SO2、O3和氣溫會(huì)增加AC 兒童就診的概率［35-37］；不斷升高的氣溫、降水和更惡劣的天氣會(huì)使花粉季節(jié)延長(zhǎng)，室內(nèi)和室外霉菌的生存能力變強(qiáng)，兒童更易暴露于這些過(guò)敏原中［38］。隨著工業(yè)化和城市化的快速發(fā)展，空氣質(zhì)量問(wèn)題和其他環(huán)境健康問(wèn)題正嚴(yán)重影響人類(lèi)生存環(huán)境，眼表直接暴露于外環(huán)境中，因此眼表密集的神經(jīng)對(duì)環(huán)境化學(xué)物質(zhì)極為敏感，更容易受到氣候及環(huán)境因素的影響［39］。

3.8 其他過(guò)敏性疾病

AC 兒童常伴隨出現(xiàn)AR，其次是哮喘及特應(yīng)性皮炎等［9，13，24，30］。雖然AC 與ARC 存在較多相似之處，但相關(guān)臨床研究證實(shí)［40］，兩種疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)病情況均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示AC與ARC是有很多類(lèi)似癥狀的不同部位疾病。在俄羅斯，3～6歲兒童AC 與AR 的合并患病率高達(dá)42%［17］；在西班牙9歲兒童中，61%的AR 兒童同時(shí)患有AC［21］。AC 與AR 通常合并存在，其主要原因可能是：①解剖位置的關(guān)聯(lián)性，生理上眼、鼻部通過(guò)鼻淚管相通；病理上結(jié)膜與鼻黏膜均屬于黏膜上皮，過(guò)敏原在激發(fā)AR的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致AC；②過(guò)敏原的重疊性，過(guò)敏原的重疊以及非人為可干預(yù)的過(guò)敏原（如花粉），使兩者易聯(lián)合患病且反復(fù)發(fā)作；③發(fā)病機(jī)制的相似性，AC和AR通常都是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道AR 與哮喘的關(guān)系，產(chǎn)生了“一個(gè)呼吸道，一種疾病”與“過(guò)敏性鼻氣管炎”的概念［40］。這也可能是哮喘兒童易患AC 的原因。既往研究顯示，AC可能是兒童特應(yīng)性皮炎的危險(xiǎn)因素［23］；丹麥一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎是14 歲兒童ARC 的危險(xiǎn)因素［21］。很多文獻(xiàn)均已報(bào)道“atopic march”現(xiàn)象，即在過(guò)敏性疾病中，過(guò)敏原最初通過(guò)接觸特應(yīng)性皮炎的表皮，導(dǎo)致其他過(guò)敏性疾病如AR、AC、哮喘和食物過(guò)敏等［41］。

3.9 藥物

嬰幼兒時(shí)期使用抗生素可使兒童患AC 的風(fēng)險(xiǎn)增加1.42 倍；結(jié)膜黏膜表面存在正常菌群，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素可引起正常菌群失調(diào)，結(jié)膜免疫防御功能下降［42-43］；其次抗生素會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)偏向于Th1反應(yīng)，而不是Th2 反應(yīng)，而后者更有利于過(guò)敏的發(fā)展［28，30］。在出生第1 年內(nèi)使用對(duì)乙酰氨基酚及近1 年使用對(duì)乙酰氨基酚≥1 次可能是兒童ARC 的危險(xiǎn)因素［28，30］，對(duì)乙酰氨基酚能夠降低機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力和促進(jìn)Th2反應(yīng)。

3.10 其他因素

母親受教育水平被發(fā)現(xiàn)是兒童AC 的一個(gè)危險(xiǎn)因素?？赡茉蚴禽^高的教育水平與更高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、更好的癥狀意識(shí)和對(duì)問(wèn)題的理解、更可靠的反應(yīng)有關(guān)，兒童能獲得更好的診斷和治療機(jī)會(huì)［30］。每天看電視超過(guò)3 h 與ARC 顯著相關(guān)，該研究認(rèn)為看電視是久坐活動(dòng)，易使兒童患上肥胖癥，因此容易引起過(guò)敏［28，30］。而日本一項(xiàng)針對(duì)兒童肥胖與過(guò)敏性疾病的研究顯示肥胖兒童的ARC 患病率比正常兒童偏低［44］，肥胖兒童中脂肪細(xì)胞因子數(shù)量變化的凈效應(yīng)可能使Th1/Th2 平衡偏向Th1，并增強(qiáng)了Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

4 總結(jié)

兒童群體的特殊性增加了兒童AC 診治難度。由于AC 可能與其他形式的過(guò)敏相關(guān)并反復(fù)發(fā)作，會(huì)嚴(yán)重影響兒童和青少年的生活質(zhì)量。目前兒童AC的流行病學(xué)研究相對(duì)匱乏，且多數(shù)通過(guò)父母填寫(xiě)的問(wèn)卷獲取信息，缺少眼科檢查獲取的體征等。我國(guó)仍然缺乏大樣本兒童AC流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。近年來(lái)隨著社會(huì)環(huán)境的變化，AC 的患病率逐步上升，明確其相關(guān)危險(xiǎn)因素可進(jìn)一步加強(qiáng)兒童眼表疾病防控。

綜上所述，AC 在兒童中較常見(jiàn)，且常與其他過(guò)敏性疾病合并發(fā)生，但相關(guān)危險(xiǎn)因素較復(fù)雜且尚存在很多不明，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童AC的早期認(rèn)識(shí)與干預(yù)，減少AC 對(duì)眼表的損傷。目前對(duì)于兒童AC 的認(rèn)識(shí)還處于早期階段，仍需要大樣本兒童AC 流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)明確其危險(xiǎn)因素及疾病的發(fā)展機(jī)制。