胡穎超，楊 碩

南京醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系，江蘇 南京 211166

1 前言

細(xì)胞死亡是一種包括動物、植物和真菌在內(nèi)的多細(xì)胞生物必不可少的生物學(xué)過程，有助于機體清除受損或多余的細(xì)胞，在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、幫助胚胎發(fā)育和提高宿主防御功能等方面具有重大意義。細(xì)胞焦亡作為一種程序性細(xì)胞死亡方式，其特征在于由Gasdermin 家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞孔洞形成，引起細(xì)胞腫脹破裂，釋放白介素（IL）?1β、IL?18、HMGB1 等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。越來越多的報道證明細(xì)胞焦亡在多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，因此理解細(xì)胞焦亡的特征、分子機制及其與炎癥疾病的關(guān)系對于尋找靶向治療藥物具有重要意義。

2 細(xì)胞焦亡的發(fā)現(xiàn)和定義

1997 年，Hilbi等［1］發(fā)現(xiàn)志賀菌感染巨噬細(xì)胞引起的細(xì)胞死亡依賴Caspase?1 蛋白酶活性。2000年，Brennan 等［2］發(fā)現(xiàn)沙門氏菌感染宿主細(xì)胞也能引發(fā)Caspase?1依賴的細(xì)胞死亡，這種細(xì)胞死亡方式與細(xì)胞凋亡的特征不同，過程不伴有Caspase?3 的活化，但有胞膜的破壞。2001 年，邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Boise等［3］采用希臘語“Pyroptosis”命名這種Caspase?1依賴的細(xì)胞死亡方式，“Pyro”意為“火”，表明細(xì)胞焦亡能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)，“ptosis”是落下的意思，表明細(xì)胞程序性死亡的本質(zhì)。之后很長一段時間內(nèi)，細(xì)胞焦亡被認(rèn)為是只依賴Caspase?1 活性的細(xì)胞死亡方式，直到2011 年，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠Caspase?11 能夠以不依賴Caspase?1的方式感知病原菌感染，進(jìn)而引起細(xì)胞焦亡［4］。2014 年，邵峰等［5］報道胞質(zhì)內(nèi)Caspase?4/5/11 能夠作為感受器直接結(jié)合革蘭陰性菌表面LPS，介導(dǎo)非經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡。2015年，有研究發(fā)現(xiàn)Caspase?1/11 的底物GSDMD 是介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行分子［6?8］。2017年，Wang等［9］發(fā)現(xiàn)Caspase?3能夠識別切割Gasdermin家族的另一成員GSDME分子，形成的N端片段也能夠介導(dǎo)細(xì)胞焦亡發(fā)生。2018 年，Egil Lien 團(tuán)隊在Science發(fā)文報道了耶爾森菌感染能夠引起宿主細(xì)胞Caspase?8 活性依賴的細(xì)胞焦亡［10］。2018 年，Kambara 等［11］發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶ELANE能夠以不依賴Caspase?1/11 的方式切割GSDMD，引發(fā)中性粒細(xì)胞焦亡。因此，這些研究成果表明細(xì)胞焦亡發(fā)生并不由Caspase 酶決定，而是由其識別水解的底物Gasder?min 家族蛋白決定。至此，細(xì)胞焦亡的定義由之前的“Caspase?1/11 切割Gasdermin 家族蛋白引起焦亡”逐漸完善成“一種依賴于Gasdermin 家族蛋白成孔毒性的細(xì)胞死亡，經(jīng)常但不總因Caspase 的活化而完成”［12］。

3 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和細(xì)胞焦亡

細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和細(xì)胞焦亡3 大程序性死亡方式具有特定的形態(tài)變化和激活機制，并且相互之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也具有一定的聯(lián)系。

3.1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在生理病理情況下都能發(fā)生，過程不伴有炎癥介質(zhì)釋放，因而不能引發(fā)炎癥反應(yīng)。凋亡細(xì)胞不斷皺縮，細(xì)胞核在核膜處斷裂，形成核碎片，然后整個細(xì)胞通過發(fā)芽、起泡等方式形成凋亡小體。Caspase蛋白酶是引發(fā)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，參與凋亡的蛋白酶包括Caspase?2/3/6/7/8/9/10 等，在細(xì)胞凋亡發(fā)生時，凋亡Caspase 通過內(nèi)源性凋亡途徑和外源性凋亡途徑介導(dǎo)凋亡信號。

3.2 細(xì)胞壞死

細(xì)胞壞死是細(xì)胞腫脹破裂的死亡形式之一，壞死細(xì)胞的細(xì)胞核和線粒體等細(xì)胞器變形腫脹，膜通透性增高，最后質(zhì)膜破裂，胞內(nèi)容物釋放到胞外。細(xì)胞內(nèi)容物中含有各種促炎分子，因此細(xì)胞壞死能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞壞死受到級聯(lián)信號分子的調(diào)控，在壞死發(fā)生時，受體相互作用蛋白激酶1/3（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1/3）磷酸化激活混合系激酶區(qū)域樣蛋白（mixed lineage ki?nase domain like protein，MLKL），后者插入質(zhì)膜，形成孔洞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放。

3.3 細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡在形態(tài)學(xué)上兼具凋亡和壞死的部分特點。細(xì)胞焦亡發(fā)生后細(xì)胞核的特征變化與凋亡類似，如核皺縮，染色質(zhì)DNA 斷裂降解。在焦亡早期，細(xì)胞膜上出現(xiàn)眾多孔洞，引起細(xì)胞滲透性腫脹，焦亡后期，腫脹的細(xì)胞最終崩解，釋放出大量細(xì)胞炎性內(nèi)容物，快速激發(fā)機體炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡是由Gasdermin 家族蛋白激活后釋放的N端片段通過寡聚并易位插入胞膜形成孔洞介導(dǎo)發(fā)生。

3.4 三者相互關(guān)系

焦亡和凋亡信號通路存在交叉影響。凋亡執(zhí)行蛋白Caspase?3 能夠在87 位天冬氨酸切割GSD?MD，形成的短N 端片段沒有孔洞形成能力，阻止了細(xì)胞焦亡的發(fā)生，而在GSDMD 缺失情況下，焦亡的信號刺激能夠使細(xì)胞發(fā)生Caspase?1 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［13-14］?；熕幬锬軌蚣せ钅承┠[瘤細(xì)胞的Cas?pase?3，繼而活化GSDME，引發(fā)細(xì)胞焦亡［9］。活化的Caspase?8 能夠抑制RIPK3 介導(dǎo)的細(xì)胞壞死途徑從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而Caspase?8的酶活性受到抑制時，RIPK1、RIPK3 和MLKL 發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)執(zhí)行了不依賴Caspase的細(xì)胞壞死［15］。另外，活化的Cas?pase?8能夠剪切激活GSDMD，誘發(fā)細(xì)胞焦亡［10］。因而，Caspase?8在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和細(xì)胞焦亡3種死亡方式中起到了分子開關(guān)作用。

4 Gasdermin家族蛋白

Gasdermin 家族蛋白是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者。根據(jù)序列同源性目前已鑒定的人源Gasdermin家族成員包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）和PJVK（DFNB59）。鼠源Gasder?min家族成員缺乏GSDMB，另外GSDMA具有3種同系物（GSDMA1～3），GSDMC 具有4 種同系物（GSD?MC1～4）。

4.1 GSDMA

人源GSDMA 的表達(dá)范圍較為廣泛，在皮膚、食道、胃、乳腺和臍帶的上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，而鼠源GSDMA 3個亞類的表達(dá)分布也略有區(qū)別，其中GSDMA1 主要表達(dá)在毛囊和胃；GSDMA2 主要表達(dá)在胃；GSDMA3主要表達(dá)在皮膚。

已發(fā)現(xiàn)鼠源GSDMA3共有9個自發(fā)突變與小鼠嚴(yán)重的皮膚炎癥和皮膚干細(xì)胞耗竭相關(guān)［6］。另有報道，GSDMA3 突變小鼠的乳腺發(fā)育也存在缺陷［16］。在人類中，GSDMA的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與哮喘有關(guān)，但GSDMA促成哮喘的機制仍不清楚［17］。

4.2 GSDMB

GSDMB在食道、皮膚、胃、肝臟和結(jié)腸上皮中都有表達(dá)。研究表明，GSDMB 與克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和哮喘的發(fā)病存在相關(guān)性［18］。GSDMB 在多種人類腫瘤組織中高表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、子宮癌、食道癌、胃癌和宮頸癌以及衍生的腫瘤細(xì)胞系等，提示GSDMB 在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［19］。

4.3 GSDMC

人源GSDMC 主要表達(dá)在食道、胃、腸、氣管、脾臟、膀胱和皮膚等組織器官，鼠源GSDMC 主要在皮膚、食道、腸道、胃、膀胱等部位分布。

研究顯示皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中GSDMC 的表達(dá)在紫外線照射引起的皮膚損傷過程發(fā)揮重要作用［20］。另外，GSDMC 上調(diào)表達(dá)也是預(yù)測肺腺癌預(yù)后不良的重要指標(biāo)［21］。然而，最近Hou 等［22］報道抗生素類化療藥物能夠促進(jìn)GSDMC 的剪切激活進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡發(fā)生。

4.4 GSDMD

GSDMD 在人和哺乳動物的不同組織和細(xì)胞中廣譜表達(dá)，其中人源GSDMD 在免疫細(xì)胞表達(dá)豐度最高，鼠源GSDMD 主要分布在免疫細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞。GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有助于機體清除病原，促進(jìn)損傷修復(fù)，維持穩(wěn)態(tài)，但另一方面，不受控制的細(xì)胞焦亡能夠造成組織病理損傷，與多種疾病，如膿毒血癥、炎癥性腸病、動脈粥樣硬化以及自身炎癥性疾病等的發(fā)生密切相關(guān)。

GSDMD與膿毒血癥：病原微生物感染能夠激活炎性Caspase?1/4/5/11，啟動GSDMD 依賴的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡，促使炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。研究表明GSDMD 基因敲除小鼠能夠明顯抵抗病原菌感染引起的炎癥因子風(fēng)暴，延長生存時間［7］。

GSDMD 與炎癥性腸病：有研究顯示，腸道上皮細(xì)胞發(fā)生GSDMD 激活介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，阻礙了病原菌對腸道的侵襲，并通過釋放IL?18 促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)、腸道黏膜免疫和抗菌肽的形成，進(jìn)而起到保護(hù)腸道的作用［23］。也有報道，結(jié)腸巨噬細(xì)胞中的GS?DMD可抑制cGAS?STING信號通路激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥狀［24］。

GSDMD與動脈粥樣硬化：血脂異常和炎性環(huán)境中的炎癥介質(zhì)能夠觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞Caspase?1 依賴的炎癥小體激活，引發(fā)細(xì)胞焦亡，進(jìn)而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)造成血管損傷。另外，內(nèi)皮細(xì)胞炎性死亡引起血管收縮反應(yīng)受損，并通過誘導(dǎo)血管黏附分子的產(chǎn)生進(jìn)一步促進(jìn)血管炎癥［25］。

GSDMD 與自身炎癥性疾?。篏SDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在驅(qū)動家族性地中海熱（familial Mediterra?nean fever，F(xiàn)MF）的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。研究者發(fā)現(xiàn)GSDMD基因的缺失完全抵抗了FMF模型小鼠的發(fā)病［26］。最近有報道，GSDMD驅(qū)動的細(xì)胞焦亡參與新生兒發(fā)病多系統(tǒng)炎性疾?。╪eonatal?on?set multisystem inflammatory disease，NOMID）的發(fā)病，GSDMD 的缺失能夠改善NOMID 小鼠的炎癥表型［27］。

GSDMD與神經(jīng)退行性疾?。杭?xì)胞焦亡及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，通過不同方式廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展，抑制Caspase?1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡具有神經(jīng)元保護(hù)和認(rèn)知保護(hù)功能［28］。研究表明細(xì)胞焦亡可通過促進(jìn)IL?1β的分泌來增強炎癥反應(yīng)，進(jìn)而破壞神經(jīng)元，引起帕金森?。≒D）的發(fā)生［29］。細(xì)胞焦亡與阿爾茨海默癥（AD）發(fā)生也密切相關(guān)，具有AD癥狀的APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中NLRP1表達(dá)上調(diào)，體外培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元在淀粉樣β蛋白刺激下引發(fā)NLRP1 介導(dǎo)的Caspase?1 依賴性細(xì)胞焦亡［30］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，焦亡蛋白GSDMD在外周髓系細(xì)胞中控制免疫激活過程，從而促進(jìn)多發(fā)性硬化癥的發(fā)生［31］。

4.5 GSDME

GSDME在人的胎盤、大腦、心臟、腎臟、耳蝸、腸中均有表達(dá)，在小鼠中主要分布在脾臟、腎臟、大腸、小腸、睪丸、胃等器官。

GSDME 與人類聽力損失相關(guān)，此外GSDME 與腫瘤的關(guān)系也非常密切，研究顯示GSDME 敲低后腫瘤細(xì)胞生長、侵襲增加［32］。在黑色素瘤細(xì)胞中，GSDME缺失增加了細(xì)胞對依托泊苷的抗性，提示GS?DME促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性［33］。然而，最近報道顯示來自殺傷細(xì)胞的顆粒酶B 能夠切割激活GSDME 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生［34］。

4.6 DFNB59

人源和鼠源DFNB59 主要分布在耳蝸、聽覺神經(jīng)元細(xì)胞體，此外，人源DFNB59在睪丸也有表達(dá)。

在人類中，DFNB59 的突變與非綜合征性感覺神經(jīng)性聽力損失有關(guān)。DFNB59缺失小鼠的耳蝸感覺毛細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元極易受到噪音的傷害。研究發(fā)現(xiàn)，DFNB59 能夠調(diào)控過氧化物酶體的抗氧化活性進(jìn)而保護(hù)聽覺系統(tǒng)免受噪聲引起的損害［35］。

5 細(xì)胞焦亡激活機制

5.1 炎癥小體激活的焦亡

在病原微生物入侵或內(nèi)部損傷因子作用下，機體固有免疫系統(tǒng)啟動炎癥小體的組裝激活。作為炎癥小體激活的下游事件，GSDMD分子介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，增強宿主防御能力，但另一方面，過強的炎癥反應(yīng)能夠造成機體多器官損傷。

5.1.1 經(jīng)典炎癥小體

根據(jù)炎癥小體核心蛋白的不同，目前鑒別的經(jīng)典炎癥小體主要包括NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP1、Pyrin炎癥小體等。

NLRP3炎癥小體：NLRP3炎癥小體激活物包括細(xì)菌表面蛋白、真菌毒力蛋白、病毒核酸等病原相關(guān)分子模式（PAMP）或尿酸鈉（MSU）、二氧化硅、β淀粉樣蛋白等損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。NLRP3炎癥小體激活機制包括K+外流、活性氧（ROS）產(chǎn)生和溶酶體破裂等，最近研究表明NLRP3在反面高爾基體網(wǎng)（trans Golgi network，TGN）和微管組織中心（microtubule organizing centers，MTOC）的募集定位對于NLRP3炎癥小體的激活是必需的［36］。

NLRC4炎癥小體：現(xiàn)有研究表明，傷寒沙門菌、弗氏志賀菌、嗜肺軍團(tuán)菌等感染可激活宿主細(xì)胞NLRC4 炎癥小體。NLRC4 激活的方式是細(xì)菌通過功能性細(xì)菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)（type Ⅲsecretion system，T3SS）將鞭毛蛋白或毒力蛋白PrgJ 導(dǎo)入宿主細(xì)胞，NAIP蛋白在接受細(xì)菌配體作用后活化，促進(jìn)NLRC4寡聚和炎癥小體的組裝活化。

AIM2炎癥小體：研究顯示，結(jié)核分枝桿菌、弗朗西斯菌等胞內(nèi)寄生菌，以及乙肝病毒、腸道病毒71（EV71）等病毒感染能夠激活A(yù)IM2 炎癥小體，繼而引發(fā)GSDMD 調(diào)控的細(xì)胞焦亡，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［37］。

NLRP1 炎癥小體：炭疽致死毒素、胞壁酰二肽和某些寄生蟲能夠激活NLRP1 炎癥小體。最近新的研究表明，炭疽致死毒素和人鼻病毒的3C蛋白酶能夠誘導(dǎo)NLRP1 通過N 端介導(dǎo)的蛋白酶體降解完成炎癥小體組裝和下游活化［38-39］。

Pyrin炎癥小體：當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌毒素如艱難梭菌毒素TcdB的刺激后，Pyrin蛋白發(fā)生去磷酸化，進(jìn)而募集ASC、Caspase?1、誘導(dǎo)Pyrin炎癥小體激活［40］。

5.1.2 非經(jīng)典炎癥小體

大腸桿菌、檸檬酸桿菌等革蘭陰性菌的LPS 能夠直接結(jié)合并激活宿主免疫細(xì)胞胞漿受體Caspase?4/5/11，促進(jìn)GSDMD 剪切激活從而引發(fā)非經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡。

5.2 非炎癥小體激活的焦亡

研究發(fā)現(xiàn)化療藥物引起腫瘤細(xì)胞Caspase?3 的激活，活化的Caspase?3 能夠在Asp270 位點剪切GSDME［9］。還有研究發(fā)現(xiàn)耶爾森菌感染抑制TAK1活性，從而引起Caspase?8 對GSDMD 的剪切激活［10，41］。2020年洪明奇團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)活化的Caspase?8在D365處剪切GSDMC 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的發(fā)生［22］。除了凋亡Caspase 介導(dǎo)細(xì)胞焦亡以外，中性粒細(xì)胞中的絲氨酸蛋白酶ELANE能夠以不依賴Caspase?1/11的方式在半胱氨酸268位切割激活GSDMD，引發(fā)中性粒細(xì)胞焦亡［11］。細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞中的顆粒酶Gran?zyme A 能夠水解腫瘤細(xì)胞中的GSDMB引發(fā)細(xì)胞焦亡［42］。另外，NK細(xì)胞和CTL中的顆粒酶Granzyme B能夠直接切割GSDME，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡［34］。總之，非炎癥小體激活機制在細(xì)胞焦亡過程扮演的角色被越來越多的研究發(fā)現(xiàn)和揭示。

6 Gasdermin孔洞形成機制

根據(jù)解析的GSDMA3和GSDMD結(jié)構(gòu)，GSDMA3和GSDMD N端結(jié)構(gòu)具有可變性，C端主要由結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的α螺旋構(gòu)成。C 端與N 端通過兩個疏水界面緊密結(jié)合，因而限制了N端的功能活性［43］。在GSDMs自抑制狀態(tài)解除后，GSDMNT發(fā)生構(gòu)象變化，形成四鏈雙親性β片層結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)從N 端片段核心球狀折疊中延伸產(chǎn)生3個寡聚界面，隨后GSDMNT片段寡聚，并結(jié)合胞膜形成插入膜中的β桶結(jié)構(gòu)，繼而引起胞膜腫脹破裂，誘發(fā)細(xì)胞炎性死亡［44］。最近有報道，Caspase?1/11自發(fā)水解激活產(chǎn)生的p10亞基對于GSDMD的識別剪切是必要的［45］。

7 細(xì)胞焦亡的分子調(diào)控

細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行分子GSDMD 的表達(dá)和激活受到多種因素調(diào)控。有報道轉(zhuǎn)錄因子IRF2 通過直接結(jié)合GSDMD 啟動子區(qū)域內(nèi)的調(diào)節(jié)元件控制GSDMD 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)［46］。Kang等［47］發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）降低脂質(zhì)氧化進(jìn)而限制GSDMD N 端的胞膜定位從而負(fù)調(diào)控GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。Fitzgerald 課題組發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)中間代謝產(chǎn)物富馬酸能夠在Cys191 位點（小鼠Cys192 位點）琥珀酰化GSDMD，進(jìn)而阻止GSDMD N端片段的寡聚激活［48］。另外，細(xì)胞能夠通過轉(zhuǎn)運必需內(nèi)吞體復(fù)合體Ⅲ（Endosomal sorting com?plex required for transport?Ⅲ，ESCRT?Ⅲ）依賴的胞吐作用清除細(xì)胞焦亡形成的破裂胞膜，實現(xiàn)胞膜孔洞的修復(fù)［49］。鑒于GSDMD 在炎癥疾病中的重要作用，深入了解其分子調(diào)控機制，對我們更好地掌握炎癥疾病發(fā)生規(guī)律，進(jìn)而開發(fā)干預(yù)炎癥疾病的新方法具有重要意義。

8 抑制細(xì)胞焦亡的小分子化合物

NLRP3炎癥小體激活伴隨細(xì)胞焦亡的發(fā)生，通過炎癥介質(zhì)的釋放擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，在炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，因而靶向炎癥小體激活和細(xì)胞焦亡，是炎癥疾病的有效治療策略。

MCC950能夠特異性靶向抑制NLRP3炎癥小體激活，在小鼠實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（experi?mental allergic encephalomyelitis，EAE）模型、Cryo?pyrin 相關(guān)周期性綜合征（Cryopyrin?associated peri?odic syndromes，CAPS）模型、PD 模型上能夠較大程度減輕小鼠發(fā)病程度［50］。NLRP3 抑制劑CY?09 對NLRP3 驅(qū)動的小鼠疾病模型（如T2D 和CAPS）具有顯著的治療作用［51］。Caspase?1的抑制劑VX?765能夠抑制血管平滑肌焦亡從而限制動脈粥樣硬化的病程，另外，VX?765 在小鼠EAE 模型上具有很好療效［52］。GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑與人類炎癥疾病的發(fā)展密切相關(guān)，篩選設(shè)計特異性靶向GSDMD的小分子抑制劑能夠阻止炎癥疾病的發(fā)生。有報道，磺酰胺類藥物NSA 能夠直接結(jié)合修飾GSDMD C191位點，抑制其成孔活性，從而抑制細(xì)胞焦亡，在LPS誘導(dǎo)的小鼠膿毒血癥中具有很好的療效［53］。最近發(fā)現(xiàn)用于治療酒精成癮的藥物雙硫侖在人和小鼠細(xì)胞中能夠有效抑制GSDMD 孔的形成，可接受劑量給藥的雙硫侖能夠抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥死亡［54］。有報道，三羧酸循環(huán)中間體富馬酸酯能夠?qū)SDMD 中的半胱氨酸琥珀酰化，阻止其與半胱氨酸蛋白酶的相互作用以及隨后的加工活化，從而抑制細(xì)胞焦亡的發(fā)生［48］。

9 總結(jié)

細(xì)胞焦亡作為近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞炎性死亡方式，越來越多地被認(rèn)識到在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。本文闡述了細(xì)胞焦亡的特征和目前已知的核心分子調(diào)控機制，并概述了其在各炎癥疾病中的作用和影響，以及以其為靶標(biāo)的治療策略。關(guān)于細(xì)胞焦亡的研究目前仍然有很多懸而未決的問題，例如，在疾病狀態(tài)下細(xì)胞死亡很可能是以多種方式并存的，而炎癥小體與Caspase 等蛋白的激活也并不一定全部引起焦亡，如何準(zhǔn)確地區(qū)分與鑒別不同的細(xì)胞死亡類型？這需要開發(fā)新的鑒別方法。此外，作為關(guān)鍵的焦亡執(zhí)行分子，對GSDMD 蛋白本身的分子調(diào)節(jié)機制研究并不多，除了上游炎癥小體和Caspase蛋白外，是否存在其他的效應(yīng)靶點仍有待發(fā)現(xiàn)。