郭曉明，王 瑩，劉 娜，孟煥新，王金榮，崔朝勃

(衡水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北 衡水 053000)

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為第3代頭孢菌素頭孢哌酮與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦組成的復方制劑，具有抗菌譜廣、抗菌活性強等優(yōu)點，對絕大多數(shù)革蘭陰性菌有效。研究結(jié)果顯示，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療重癥感染的臨床療效與碳青霉烯類抗菌藥物相當，是臨床治療重癥感染的首選藥物之一[1]。隨著頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在臨床應用范圍的推廣，關(guān)于其引起不良反應的報道也有所增多，其中以血小板減少癥最為突出。文獻報道，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的發(fā)生率為9.68%[2]。武東等[3]對住院患者藥源性血小板減少癥進行分析，結(jié)果顯示，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥患者所占比例僅低于低分子量肝素和替羅非班。膿毒癥是由感染引起的危重性疾病，具有病情發(fā)展迅速、死亡率高的特點。由于膿毒癥患者體內(nèi)失控的炎癥反應，炎癥激活凝血系統(tǒng)，使凝血酶急劇增加，血小板被強有力地激活、消耗和破壞，導致血小板計數(shù)降低，故血小板減少癥也是膿毒癥的常見并發(fā)癥[4]。血小板計數(shù)是判斷患者有無出血傾向或者有無止血能力的依據(jù)，重癥血小板減少可增加患者的出血風險和病死風險[5]。Iba等[6]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，低血小板計數(shù)是膿毒癥患者28 d病死率的獨立影響因素之一。研究結(jié)果顯示，血小板計數(shù)降低幅度>40%是重癥監(jiān)護病房膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[7]。因此，相對于其他患者，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少癥的風險更高，對抗感染治療預后的影響更大。鑒于此，本研究旨在探討頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少癥的相關(guān)危險因素，為早期認識血小板減少癥、及時作出有效處理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2017年1月至2021年5月入住衡水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科的膿毒癥患者為研究對象。納入標準：(1)符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[8]和《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[9]中膿毒癥診斷標準；(2)年齡>18歲；(3)接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常規(guī)劑量治療；(4)血小板減少與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉具有明確相關(guān)性(使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前，血小板計數(shù)正常；使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，血小板計數(shù)呈明顯持續(xù)降低趨勢；停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，血小板計數(shù)未再持續(xù)降低或逐漸恢復)。排除標準：(1)使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前血小板計數(shù)<100×109/L者；(2)存在自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病及獲得性免疫缺陷綜合征等疾病者；(3)缺乏使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后實驗室復查結(jié)果者；(4)入院前2周內(nèi)有抗凝血藥、抗血小板聚集藥和活血化瘀類中藥制劑等用藥史者。

1.2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥的定義

血小板減少癥的定義為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療期間，血小板計數(shù)≤50×109/L，且較基線值減少≥25%；其中，血小板計數(shù)較基線值減少≥50%定義為嚴重血小板減少癥；當停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，血小板計數(shù)逐漸恢復[10]。

1.3 觀察指標

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對相關(guān)信息進行整理。(1)患者基本信息：包括年齡、性別、體重、吸煙史、合并基礎(chǔ)疾病、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(Acute physical and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)評分、飲食情況、機械通氣、頭孢哌酮舒巴坦療程和聯(lián)合用藥。(2)使用頭孢哌酮舒巴坦前24 h內(nèi)實驗室檢查指標，包括血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、C反應蛋白、降鈣素原、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血清肌酐清除率、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間。(3)預后情況，包括臟器出血情況、輸注血小板和(或)促血小板生成藥以及院內(nèi)死亡等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的發(fā)生率及預后

根據(jù)納入與排除標準，共納入使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的膿毒癥患者388例，72例發(fā)生血小板減少癥，血小板減少癥發(fā)生率為18.56%；其中30例患者發(fā)生嚴重血小板減少癥，嚴重血小板減少癥發(fā)生率為7.73%；11例患者(占2.84%)出現(xiàn)不同程度臟器出血，包括牙齦出血6例、皮膚瘀斑3例和消化道出血2例。72例發(fā)生血小板減少癥的患者中，42例為輕度血小板減少癥，在停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3～4 d后，血小板計數(shù)逐漸恢復正常；30例為嚴重血小板減少癥，均靜脈滴注甲潑尼龍(40 mg，1日1次)、肌內(nèi)注射重組人血小板生成素注射液(7 500 U，1日1次)，持續(xù)用藥7～14 d后，血小板計數(shù)逐漸恢復正常；無患者因血小板水平過低而發(fā)生院內(nèi)死亡。

2.2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥患者與非血小板減少癥患者的臨床資料比較

根據(jù)是否發(fā)生血小板減少癥，將納入患者分為血小板減少癥組(72例)和非血小板減少癥組(316例)。血小板減少癥組患者的年齡、SOFA評分和白蛋白水平明顯高于非血小板減少癥組，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間明顯長于非血小板減少癥組，體重指數(shù)、血小板計數(shù)和血清肌酐清除率明顯低于血小板減少癥組，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表 1 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥患者與非血小板減少癥患者的臨床資料比較

2.3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥的單因素分析

將表1中有差異統(tǒng)計學意義的臨床資料按照血小板減少癥組患者的均值進行定量單因素分析，結(jié)果顯示，患者年齡(≥70歲)、體重指數(shù)(≤18.5 kg/m2)、SOFA評分(≥7分)、白蛋白水平(≤25 g/L)、血清肌酐清除率(≤60 ml/min)和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間(≥11 d)可能與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少相關(guān)，見表2。

表2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥的單因素分析

2.4 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥的多因素Logistic回歸分析

將單因素初次檢驗中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，患者年齡≥70歲、體重指數(shù)≤18.5 kg/m2、SOFA評分≥5分、血清肌酐清除率≤60 ml/min和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間≥11 d是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少的獨立危險因素，見表3。

表3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥的多因素Logistic回歸分析

2.5 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥一般組與嚴重組患者的臨床資料比較

根據(jù)血小板降低的嚴重程度，將72例發(fā)生血小板減少癥的患者分為一般組(42例)和嚴重組(30例)，嚴重組患者的SOFA評分明顯高于一般組，血清肌酐清除率明顯低于一般組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān)血小板減少癥一般組與嚴重組患者的臨床資料比較

3 討論

栗嘯陽等[11]對17 569例使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的患者進行自動檢測研究，結(jié)果顯示，血小板減少癥發(fā)生率為2.73%，嚴重血小板減少癥發(fā)生率為0.38%，無器官出血現(xiàn)象。本調(diào)查結(jié)果顯示，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的膿毒癥患者血小板減少率為26.24%，嚴重血小板減少癥發(fā)生率為9.05%，7例患者出現(xiàn)不同程度臟器出血，提示膿毒癥患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉繼發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率更高、危害性更大。因此，探討膿毒癥患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的影響因素，并采取積極有效的防治措施，對實現(xiàn)合理用藥具有重要意義。

文獻報道，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥(凝血功能異常)的危險因素主要包括肝腎功能不全、用藥劑量偏大、基礎(chǔ)凝血功能異常、營養(yǎng)狀況不良和APACHE Ⅱ 評分升高等[12-14]。本研究結(jié)果顯示，年齡(≥70歲)、體重指數(shù)(≤18.5 kg/m2)、SOFA評分(≥5分)、血清肌酐清除率(≤60 ml/min)和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間(≥11 d)是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少癥的獨立危險因素。同時，嚴重血小板減少癥患者的SOFA評分顯著高于一般血小板減少癥患者，血清肌酐清除率顯著低于一般血小板減少癥患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示器官功能衰竭和腎功能不全程度越重的患者更易發(fā)生嚴重血小板減少癥，臨床用藥過程中應密切關(guān)注患者血小板計數(shù)變化并積極采取防治措施，盡量避免嚴重的不良反應發(fā)生。

體重指數(shù)是衡量人體胖瘦程度的主要評價指標，體重指數(shù)<18.5 kg/m2提示體重過輕，體重過輕多伴有營養(yǎng)不良，體內(nèi)血漿蛋白水平較低。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率較高(87%)，當患者體內(nèi)血漿蛋白水平較低時，進入感染部位的藥物濃度顯著降低，而游離于血液中的藥物濃度明顯升高，從而增加血小板減少癥發(fā)生風險。國外也有文獻報道，體重指數(shù)偏低是利奈唑胺致血小板減少癥的獨立危險因素[15]。SOFA評分是判斷呼吸衰竭的重要指標，評分越高，提示病情越重，死亡率越高[16]。陸元蘭等[17]的研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者的血小板計數(shù)越低、SOFA評分越高，器官功能障礙累及數(shù)目也越多。本研究結(jié)果也顯示，發(fā)生血小板減少癥患者的SOFA評分顯著高于非血小板減少癥患者，其中最佳分割點為SOFA評分5分，提示在臨床實踐中，若患者SOFA評分≥5分，應慎用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，否則會加重血小板減少程度，影響患者預后。頭孢哌酮經(jīng)肝腎雙通道排泄，對輕度腎功能不全的患者無顯著影響；但舒巴坦主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時易致舒巴坦體內(nèi)血藥濃度過高，并影響藥品不良反應的發(fā)生。齊慧敏等[18]的研究結(jié)果顯示，隨著腎功能的減退,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的曲線下面積、半衰期有不同程度升高，且清除率降低，腎功能減退對舒巴坦藥動學的影響更明顯?；颊呒◆宄蕿?0～50 ml/min時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉體內(nèi)血藥濃度是腎功能正常時的2倍[19]。本研究結(jié)果顯示，肌酐清除率≤60 ml/min時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更易導致血小板減少癥發(fā)生。本研究結(jié)果還顯示，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間≥11 d是發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素。張寒鈺等[20]也報道，用藥時間>10 d是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的危險因素。這也可能與用藥時間越長，體內(nèi)蓄積藥物濃度越高，從而易致血小板計數(shù)降低有關(guān)。提示臨床，對于病情危重需較長時間進行抗感染治療的患者，應盡量避免選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，或在治療過程中根據(jù)患者病情狀況，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉一段時間后及時更換抗菌藥物，以減少不良反應的發(fā)生。在聯(lián)合用藥方面，本研究僅納入頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與抗菌藥物聯(lián)合應用的病例，未對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與其他藥物聯(lián)合應用是否增加血小板減少癥風險進行研究。但梁河等[21]報道，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對使用阿司匹林的缺血性腦血管病患者的凝血功能有顯著影響，可能出現(xiàn)凝血功能異?；虺鲅L險更高。

本研究也存在一定局限性：由于研究納入的樣本量較少，基礎(chǔ)血小板計數(shù)、血漿白蛋白水平對血小板減少癥的影響尚需進一步研究；未能進行頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉血藥濃度檢測，無法進一步評價不同體重指數(shù)、腎功能時頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的血藥濃度；采用單中心對照研究，不排除存在危險因素遺漏的可能。未來將著力于改進上述不足，以減少混雜因素干擾，更準確、深入地闡述頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對膿毒癥患者血小板計數(shù)的影響。

綜上所述，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致膿毒癥患者繼發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率較高，尤其是對于高齡、體重指數(shù)過輕、中度腎功能不全、SOFA評分偏高和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間較長的患者，應加強血小板計數(shù)等指標的監(jiān)測。對于發(fā)生血小板減少癥的患者，應立即停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，必要時靜脈滴注糖皮質(zhì)激素和促血小板生成素，以避免嚴重血小板減少癥甚至嚴重出血的發(fā)生。