王卓媛，黃 穎，茍小軍，曹 姍#

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000； 2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，上海 201999； 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700)

急性腦梗死由顱內(nèi)血管血液循環(huán)不通暢，造成血管的閉塞，局灶腦缺血而引發(fā)[1]。該病起病迅速，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。如果患者此前有動(dòng)脈粥樣硬化或血管狹窄病史，則可由此引起急性血栓形成，嚴(yán)重者進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致腦梗死急性發(fā)作；如果患者的血栓脫落到腦部血管，則可造成腦部血管的堵塞，從而引發(fā)腦梗死。在梗死的腦組織中，會(huì)發(fā)生各種病理過(guò)程，如能量衰竭、炎癥、興奮性中毒、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和血-腦脊液屏障破裂引起的組織水腫，最終腦組織的損壞會(huì)變得不可逆轉(zhuǎn)[2]。而且，腦組織的損壞會(huì)使腦梗死幸存者的身體出現(xiàn)不同程度的殘疾，因此，臨床治療急性腦梗死需要著重注意對(duì)腦組織的保護(hù)，使腦梗死患者恢復(fù)神經(jīng)功能[3]。神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)的功能損傷有很強(qiáng)的恢復(fù)能力，且能夠促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)，并對(duì)腦梗死引起的部分神經(jīng)功能降低起到很好的改善作用，對(duì)于腦組織水腫也有治療作用[4]。依達(dá)拉奉主要被用于治療急性腦梗死患者的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題，并可改善其日常生活障礙。依達(dá)拉奉具有強(qiáng)大的清除自由基和抵抗脂質(zhì)過(guò)氧化的能力，也可以通過(guò)抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá)來(lái)降低急性腦梗死患者的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題，并促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。在腦梗死的急性期注射依達(dá)拉奉，可以阻止腦水腫，阻止肢體活動(dòng)不靈等癥狀進(jìn)一步發(fā)展，抑制腦細(xì)胞的壞死[5]。神經(jīng)節(jié)苷脂和依達(dá)拉奉在急性腦梗死的臨床治療中很常用，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床療效，為臨床輔助治療提供有效的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：已發(fā)表的神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，通過(guò)薈萃分析(Meta分析)的方法，探討神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者的治療作用；納入文獻(xiàn)語(yǔ)言不限。

1.1.2 研究對(duì)象：研究對(duì)象的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》和《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》(1996年)中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查確診。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者的干預(yù)措施為使用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療，對(duì)照組患者為單獨(dú)使用依達(dá)拉奉治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床治療的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯繉?duì)象主要是動(dòng)物；(2)研究組干預(yù)措施非神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉，對(duì)照組干預(yù)措施為非單獨(dú)使用依達(dá)拉奉；(3)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型為個(gè)案報(bào)道；(4)二次發(fā)表的文獻(xiàn)或原始數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；(5)會(huì)議文章、非臨床研究類(lèi)型的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Cochrane Reviews等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年4月。中文全文檢索詞包括“神經(jīng)節(jié)苷脂注射液”“單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液”“依達(dá)拉奉注射液”和“急性腦梗死”；英文全文檢索詞包括“Cerebral Infarction”“Ganglioside”和“Edaravone”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

將檢索到的所有文獻(xiàn)的題目導(dǎo)入NoteExpress軟件，首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行去重處理；然后閱讀剩余文獻(xiàn)的題目和摘要，排除不符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；再全文通讀剩余的文獻(xiàn)，從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中提取基本資料后進(jìn)行整理。提取的資料包括第一作者的姓名、文獻(xiàn)發(fā)表的年份、研究納入的樣本量、患者的性別和年齡、干預(yù)措施、療程以及結(jié)局指標(biāo)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行表示，二分類(lèi)變量采用相對(duì)優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%CI進(jìn)行表示。采用I2進(jìn)行研究間的異質(zhì)性分析，若I2<50%，提示異質(zhì)性較小，可忽略異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，提示異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析。采用Stata 15.0軟件評(píng)估發(fā)表偏倚，通過(guò)Egger檢驗(yàn)來(lái)判斷發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)P>0.05，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

在各數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索文獻(xiàn)，初步得到70篇(中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)46篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)14篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)10篇)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)19篇;閱讀剩余文獻(xiàn)的題目及摘要后，剔除不符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)27篇；詳細(xì)閱讀剩余文獻(xiàn)全文，剔除不符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13篇，最終納入文獻(xiàn)11篇，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入11篇文獻(xiàn)，涉及1 011例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者(研究組患者505例，對(duì)照組患者506例)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11篇文獻(xiàn)中，有5篇[9-10，12，15，17]使用隨機(jī)數(shù)字表法，有2篇[11，16]僅提及“隨機(jī)”二字，有1篇[14]未提及隨機(jī)方法，有2篇[7，13]根據(jù)治療方案，有1篇[8]根據(jù)入院順序；無(wú)研究提及分配隱藏及盲法；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9篇文獻(xiàn)[7-8，10-12，14-17]報(bào)告了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%<50%，P=0.91，提示各研究之間無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，研究組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.53，95%CI=2.26～5.52，Z=5.52，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者治療總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 NHISS評(píng)分：9篇文獻(xiàn)[7-13，15-16]報(bào)告了NHISS評(píng)分，異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究之間有較高的異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來(lái)源于文獻(xiàn)[7]、文獻(xiàn)[10]和文獻(xiàn)[13]，剔除上述3篇文獻(xiàn)后，I2=35%<50%，P=0.17，剩余研究間異質(zhì)性較低，使用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，研究組患者的NHISS評(píng)分降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.21，95%CI=-6.63～-5.80，Z=29.25，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者NHISS評(píng)分降低情況比較的Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況：7篇文獻(xiàn)[9，11-12，14-17]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%<50%，P=0.75，提示各研究之間無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.04，95%CI=0.55～1.94，Z=0.11，P=0.91)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚分析：針對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療對(duì)比單獨(dú)使用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的有效率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.051>0.05，提示不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率的Egger檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

在我國(guó)，目前急性腦梗死發(fā)病率的年增長(zhǎng)率為8.7%，超過(guò)了世界平均水平，也是國(guó)內(nèi)居民死亡的主要原因[18]。急性腦梗死的發(fā)病率較高，易復(fù)發(fā)，且發(fā)病情況嚴(yán)重，易致患者死亡，不僅會(huì)給患者造成病痛的困擾、較強(qiáng)的精神壓力，還會(huì)對(duì)患者以及其家庭的正常生活造成極大的困擾，因此，急性腦梗死目前已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)的常見(jiàn)公共衛(wèi)生問(wèn)題[19]。在急性腦梗死的早期，溶栓療法可以拯救缺血半暗帶區(qū)中未死亡的神經(jīng)細(xì)胞，并改善梗死區(qū)域內(nèi)和周?chē)难貉h(huán)，從而減少或減輕繼發(fā)性神經(jīng)受損，目前已成為共識(shí)療法[20]；但是，存在如醫(yī)師可治療的時(shí)間短、對(duì)急性腦梗死患者的身體狀況要求較多等缺點(diǎn)[21]。目前，治療急性腦梗死的關(guān)鍵是清除腦部的自由基，保證腦細(xì)胞的健康，并使患者的腦部神經(jīng)功能得以正常運(yùn)行[22]。

依達(dá)拉奉能夠穿過(guò)血-腦脊液屏障，對(duì)超氧自由基進(jìn)行清除，在臨床使用中作為自由基清除劑，對(duì)急性腦梗死有明顯的效果。依達(dá)拉奉可以降低自由基對(duì)神經(jīng)元的毒性作用和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，因此其具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)活性[23]。此外，依達(dá)拉奉具有水溶性好、親脂能力強(qiáng)和分子量低的特點(diǎn)。在大腦神經(jīng)的再生以及腦部神經(jīng)的發(fā)育方面，神經(jīng)節(jié)苷脂是必需的物質(zhì)[24]。神經(jīng)節(jié)苷脂是含有神經(jīng)氨酸的糖鞘脂，其在膜蛋白和離子通道的調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用[25]；其能夠從血-腦脊液屏障進(jìn)入到患者大腦受損區(qū)域，并且可以慢慢積聚，在大腦受損區(qū)域降低自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷，對(duì)大腦受損區(qū)域進(jìn)行保護(hù)[26]。神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠顯著降低NHISS評(píng)分、Barthel指數(shù)和大腦中動(dòng)脈血流速度，提升腦血管儲(chǔ)備功能等，上述2種藥品通過(guò)靜脈聯(lián)合注射后可以立即在腦組織起反應(yīng)，可以避免血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使腦部的梗死面積縮小、神經(jīng)細(xì)胞凋亡的數(shù)目減少，促使神經(jīng)功能恢復(fù)到正常的狀態(tài)[27]。因此，聯(lián)合用藥的治療效果更加顯著。

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，合計(jì)1 011例患者，其中，研究組患者505例，對(duì)照組患者506例。本次Meta分析對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療與單獨(dú)使用依達(dá)拉奉治療的有效性和安全性進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的綜合療效、NHISS評(píng)分改善情況皆?xún)?yōu)于單獨(dú)使用依達(dá)拉奉治療，但是不良反應(yīng)情況無(wú)明顯改善，因此可見(jiàn)，聯(lián)合用藥有較高的療效。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床治療效果，但是存在不足之處：納入的文獻(xiàn)中，部分文獻(xiàn)未報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況，也未報(bào)告后期的隨訪情況，因此可能會(huì)引起發(fā)表偏倚；部分文獻(xiàn)未報(bào)告隨機(jī)序列方法或是根據(jù)治療方法分組，且全部文獻(xiàn)對(duì)受試者以及醫(yī)師未施盲，可能會(huì)對(duì)療效結(jié)果產(chǎn)生影響；分析結(jié)果表明神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉可有效改善急性腦梗死的治療效果，但不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著降低。由于本次納入分析的文獻(xiàn)可參考數(shù)量較少，存在一定局限性，可能對(duì)最終結(jié)果的分析產(chǎn)生影響，期望有更高質(zhì)量文獻(xiàn)的納入，從而更進(jìn)一步為循證醫(yī)學(xué)提供理論依據(jù)。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死，可以提高臨床療效。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的影響，上述結(jié)論需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。