彭 佳，陳志宏，劉麗華，李 昕#

(1.長沙市第三醫(yī)院藥學部，湖南 長沙 410015； 2.長沙市市場監(jiān)督管理局藥品使用和不良反應監(jiān)督管理處，湖南 長沙 410000)

左氧氟沙星屬于第3代氟喹諾酮類抗菌藥物，主要通過抑制細菌DNA回旋酶而阻礙細菌DNA復制，從而發(fā)揮滅菌效果，在臨床上可用于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型致病菌、厭氧菌及分枝桿菌等敏感菌所致感染[1]。左氧氟沙星由于具有抗菌譜廣、組織濃度較高、半衰期較長和無需皮試等特點，被廣泛應用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染等的治療。但其在臨床廣泛使用的同時，也相應出現(xiàn)了諸多藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)，使患者住院時間延長、生活質(zhì)量降低。為探討左氧氟沙星臨床使用過程中所致ADR的特點及規(guī)律，本研究收集了長沙市上報的疑似為左氧氟沙星所致ADR報告，對其進行統(tǒng)計與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2015—2020年國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)接收到的長沙市上報的疑為左氧氟沙星致ADR報告2 478例。統(tǒng)計ADR報告中患者一般情況、用藥情況、不良反應發(fā)生情況及轉歸等內(nèi)容，并參考藥品說明書、相關指南和共識分析臨床用藥合理性。

2 結果

2.1 患者一般情況

2 478例左氧氟沙星致ADR報告中，男性患者1 075例(占43.38%)，女性患者1 403例(占56.62%)；患者年齡為11～100歲，平均年齡為(51.09±19.03)歲，見表1；漢族患者2 440例，少數(shù)民族患者13例，患者民族不詳25例。

表1 左氧氟沙星致ADR報告中患者的年齡分布

2.2 ADR報告類型與評價

2 478例左氧氟沙星致ADR報告中，嚴重的ADR共126例，新的ADR共147例，見表2。根據(jù)ADR監(jiān)測中心報告關聯(lián)性評價結果，“肯定相關”718例，“很可能相關”1 166例，“可能相關”529例，相關合計2 413例(占97.38%)；其余包括“可能無關”14例，“未進行評價”29例，“無法評價”22例。

表2 2015—2020年左氧氟沙星致ADR報告類型分布(例)

2.3 用藥情況

2 478例ADR中，左氧氟沙星的劑型主要為注射劑型(2 313例)，還有片劑(76例)、膠囊(64例)、眼用凝膠(12例)、滴眼劑(9例)和滴耳劑(4例)；用藥劑量基本符合藥品說明書推薦劑量，1例ADR報告左氧氟沙星注射液使用日劑量為1 200 mg，超過推薦的最大日劑量；原患疾病或用藥原因以呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染及消化系統(tǒng)感染為主，有26例為腹痛、腫瘤、痛風、腎結石和糖尿病等非感染性疾病，有343例未注明用藥原因或具體感染部位，見表3。

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉歸

2 478例左氧氟沙星致ADR主要累及的器官和(或)系統(tǒng)為皮膚及其附件、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)及用藥部位，其臨床表現(xiàn)以皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、意識障礙、失眠、頭暈和注射部位反應等多見，見表4。嚴重的ADR有126例，其主要臨床表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸困難等，給藥途徑以靜脈注射為主，見表5。2 478例發(fā)生ADR的患者中，17例(占0.69%)轉歸情況不詳，2 447例(占98.75%)好轉或治愈，1例(占0.04%)死亡(呼吸心跳驟停)，12例(占0.48%)未好轉，1例(占0.04%)留下后遺癥(胃部不適)。

表4 左氧氟沙星致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

表5 左氧氟沙星致嚴重ADR的臨床表現(xiàn)(n=126)

3 討論

3.1 左氧氟沙星致ADR分析

2 478例左氧氟沙星致ADR報告中，女性患者所占比例(56.62%)高于男性患者(43.38%)，與相關文獻報道相符，有學者認為左氧氟沙星致ADR的發(fā)生率與女性患者機體免疫較低、腎清除率低及對藥物敏感性相關[2-5]。左氧氟沙星致ADR以皮膚及其附件損害、胃腸道損害、用藥部位反應和神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害為主。126例嚴重的ADR以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害和心血管系統(tǒng)損害為主，臨床可表現(xiàn)為過敏性休克、斑丘疹、呼吸困難、高熱和心電圖QT間期延長等，給藥途徑以靜脈給藥為主，同樣是女性患者所占比例較高。發(fā)生ADR的患者中，>60歲患者所占比例較高，可能與老年人肝腎及生理功能減退有關。左氧氟沙星主要以原型藥由尿液中排出，老年人藥物代謝與排泄功能減退，易造成藥物蓄積，從而更易發(fā)生ADR[6-7]。老年患者使用左氧氟沙星時，應動態(tài)監(jiān)測其腎功能變化，根據(jù)腎功能及時調(diào)整用藥劑量，減少ADR發(fā)生。

ADR中，過敏性休克是藥源性過敏反應中最嚴重的一種反應，主要發(fā)生在機體接觸過敏物質(zhì)后，循環(huán)系統(tǒng)中的肥大細胞和嗜堿性粒細胞迅速釋放出組胺、緩激肽和血小板活化因子等炎癥介質(zhì)，從而導致全身毛細血管擴張、通透性增加，有效循環(huán)血量減少，可累及多個器官和(或)系統(tǒng)，甚至危及生命[8]。有學者認為，左氧氟沙星致過敏性休克與患者遺傳因素、免疫球蛋白E合成水平及特征有關，通常有家族表現(xiàn)傾向[9]。過敏性休克一般發(fā)生在用藥后15～30 min內(nèi)。本研究中，14例嚴重的過敏性休克大多發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，但也有1例發(fā)生在靜脈滴注1 h后，最終轉歸為5例患者病情延長，1例患者死亡。臨床使用左氧氟沙星過程中或使用后都應嚴密監(jiān)測患者是否有過敏情況，備好搶救藥物，避免嚴重后果發(fā)生。

皮膚及其附件是過敏反應的高發(fā)組織，本研究中，皮膚及其附件損害例次數(shù)最多(1 265例次)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和水皰等癥狀。左氧氟沙星在紫外線作用下氧化成活性氧，激發(fā)蛋白激酶等合成類環(huán)氧合酶產(chǎn)物，導致皮膚出現(xiàn)紅腫等癥狀[10]。本研究中，18例嚴重的皮膚及其附件損害經(jīng)停藥或治療后癥狀均緩解。左氧氟沙星致心血管系統(tǒng)損害多表現(xiàn)為胸悶、心悸，嚴重者可表現(xiàn)為心電圖QT間期延長。有研究提出，氟喹諾酮類抗菌藥物引起心血管事件的風險取決于對快速激活延遲整流鉀通道(IKr)的抑制程度，左氧氟沙星對人類ether-à-go-go相關基因(human ether-à-go-go related gene，hERG)鉀通道的抑制相對較小，其致心血管疾病風險的研究仍存在爭議[11-12]。有學者對大量臨床數(shù)據(jù)的分析結果顯示，左氧氟沙星與心電圖QT間期延長之間雖沒有明確的因果關系或相互作用，但年齡、性別、體溫、吸煙、低鉀血癥和低鎂血癥等均可成為心電圖QT間期延長的危險因素[13-14]。因此，臨床使用左氧氟沙星治療時，應了解潛在風險，仔細評估患者既往合并癥、心電圖QT間期延長的危險因素及聯(lián)合用藥情況等，并在左氧氟沙星使用期間對存在危險因素的患者定期監(jiān)測心電圖。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是氟喹諾酮類抗菌藥物的ADR之一，由于左氧氟沙星親脂性強，易透過血-腦脊液屏障，抑制γ-氨基丁酸與受體結合，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)興奮，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可表現(xiàn)為興奮、躁動和失眠等。本研究中，有13例嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，其中>60歲患者占46.15%(6例)，9例發(fā)生于用藥后1 h內(nèi)，2例發(fā)生于用藥3 h后，2例發(fā)生于用藥12 h后。左氧氟沙星屬于濃度依賴性抗菌藥物，具有較長的后效應，血藥濃度低于最小抑菌濃度時仍可發(fā)揮作用，需警惕遲發(fā)型ADR發(fā)生[15]。有文獻報道，大部分精神癥狀譫妄的發(fā)生時間在用藥后1～5 d，多次用藥后出現(xiàn)的遲發(fā)型ADR的發(fā)生率可高達60.98%，提示老年患者使用左氧氟沙星時應謹慎，并需延長用藥監(jiān)護時間，及時預防并發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生[16-17]。

3.2 不合理用藥分析

本研究中，有22例發(fā)生ADR患者的年齡<18歲，由于左氧氟沙星對骨骼發(fā)育的影響，目前我國的藥品說明書中表明<18歲患者禁用，上述22例屬于違反藥品說明書禁忌證用藥。如必須使用，也應當遵循“無替代、有證據(jù)、獲批準、有知情”等原則[18]。22例<18歲患者的ADR以出現(xiàn)皮疹為主，停藥后均好轉，未發(fā)生嚴重的ADR。

本研究中，左氧氟沙星的適應證以呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染為主，但存在26例非感染性疾病使用左氧氟沙星，如腹痛、慢性胃炎、痛風和膽結石等，均屬于無抗菌藥物使用指征，違反了抗菌藥物臨床應用基本原則，不但可能增加ADR發(fā)生風險，還可能增加耐藥菌產(chǎn)生風險。同時，有23例使用左氧氟沙星作為Ⅰ、Ⅱ類切口手術圍手術期預防用藥，患者既往均無抗菌藥物過敏史?！犊咕幬锱R床應用指導原則(2015年版)》[19]中指出，不應選用廣譜抗菌藥物作為圍手術期預防用藥，由于國內(nèi)大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率高，須嚴格控制將氟喹諾酮類抗菌藥物作為圍手術期預防用藥；對于Ⅰ、Ⅱ類切口手術，圍手術期用藥推薦第1、2代頭孢菌素，如有循證醫(yī)學證據(jù)的頭孢唑林、頭孢呋辛等。在給藥劑量方面，大部分左氧氟沙星注射劑型的藥品說明書中推薦，最大日劑量為0.6 g，也有個別藥品說明書推薦1日0.75 g。但本研究中，1例82歲老年患者因肺炎使用左氧氟沙星的用法與用量為0.6 g，1日2次，超過藥品說明書推薦的最大日劑量1倍。老年患者肝腎功能減退，更易發(fā)生ADR，有研究結果表明，根據(jù)老年患者肌酐清除率對左氧氟沙星劑量進行干預調(diào)整，不僅可降低ADR發(fā)生率，還可降低醫(yī)療費用[20]。

總之，左氧氟沙星作為廣譜抗菌藥物被廣泛應用于臨床，其ADR上報數(shù)量逐漸增多，嚴重的ADR可導致病情延長，甚至威脅患者生命，臨床應予以重視。左氧氟沙星致嚴重的ADR發(fā)生除與藥品自身特性相關外，還與患者個體差異、藥物使用不合理和輸注速度等多種因素相關。因此，臨床應按照藥品說明書規(guī)范使用左氧氟沙星，嚴格掌握用藥適應證，注意特殊人群，如有癲癇病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史的患者應謹慎使用，對于老年患者需根據(jù)肝腎功能變化適當調(diào)整用藥劑量，女性和老年患者用藥時應延長用藥監(jiān)護時間，仔細觀察用藥反應及體征變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常立即停藥，并積極對癥治療，避免嚴重的ADR發(fā)生。