安 娟，丁小勝，化怡純，周莉莉，張俊麗，李曉燕#，湯傳昊

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100070； 2.北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102206)

間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一種受體酪氨酸激酶，由位于2號染色體上的ALK基因編碼，其改變最初發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤(因此得名該基因)[1-2]；后在多種惡性實體瘤中亦發(fā)現(xiàn)變異，2007年在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)中發(fā)現(xiàn)棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein like 4，EML4)基因的外顯子1—13與ALK基因的外顯子20—29結(jié)合的ALK融合基因[3-5]。ALK基因表達(dá)率為3%～5%，且多見于無吸煙史的年輕肺腺癌患者[6-7]。第1代酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼于2011年在美國被批準(zhǔn)用于ALK陽性的NSCLC患者。隨后的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，在既往治療過(PROFILE 1007研究)或初治(PROFILE 1014研究)患者中，該ALK抑制劑均較化療顯著改善了無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，但通過ALK基因的二次突變導(dǎo)致的對克唑替尼的獲得性耐藥很常見，這將其中位PFS限制在約1年[8]。第2代酪氨酸激酶抑制劑阿來替尼是一種強(qiáng)效的ALK抑制劑，最大半抑制濃度為1.9 nmol/L，能有效對抗多種ALK突變，從而克服克唑替尼的耐藥[9-13]。與克唑替尼相比，阿來替尼具有更好的療效和更低的毒性[14]。對3個阿來替尼相關(guān)試驗(ALEX、NP28673和NP28761研究)的匯總分析結(jié)果顯示，其最常見的不良事件為胃腸道疾病、肝膽疾病、水腫、皮疹、肌痛、貧血和體重增加，3級以上不良事件發(fā)生率為4%。另有報道顯示，接受阿來替尼治療期間，1—2級心動過緩的發(fā)生率約為9%。雖然藥品說明書已明確說明阿來替尼可致心動過緩，但國內(nèi)類似報道極少。本研究通過回顧性分析35例接受阿來替尼治療的ALK陽性的NSCLC患者的基線心率與治療后心率的差異，比較基線最低心率與治療后最低心率以及治療后24 h動態(tài)心電圖平均心率有無差異，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2018年8月至2021年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科35例接受阿來替尼治療的ALK陽性的NSCLC患者作為研究對象，其中男性患者17例，女性患者18例；年齡28～85歲，中位年齡為52歲；病理診斷：腺癌33例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，NSCLC 1例；TNM分期：Ⅲ期5例(Ⅲa期2例，Ⅲc期3例)，Ⅳ期30例；既往治療線數(shù)為0～4線，中位線數(shù)為1線；既往有心臟病史4例，無心臟病史31例；既往服用抗心律失常藥物2例，未服用心臟專科藥物33例。

1.2 方法

35例患者均采用鹽酸阿來替尼膠囊[規(guī)格：150 mg(按C30H34N4O2計)]600 mg(4粒)，1日2次(日總劑量為1 200 mg)的方法口服給藥，持續(xù)服藥直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。翻閱患者病歷資料，定期隨訪(每2周隨訪1次)，記錄患者基線最低心率和治療后最低心率，治療后最低心率<60次/min的患者行24 h動態(tài)心電圖檢查。心動過緩定義為最低心率<60次/min。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，采用配對T檢驗方法比較治療前后的心率，用Fisher精確檢驗方法進(jìn)行率之間的比較，用Mantel-Cox方法進(jìn)行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心動過緩發(fā)生率及患者特征

35例患者中，8例發(fā)生竇性心動過緩，心動過緩發(fā)生率為22.86%，中位發(fā)生時間為服用阿來替尼6.65個月(范圍：3.1～16個月)。在8例發(fā)生竇性心動過緩的患者中，男性患者5例(占62.50%)，女性患者3例(占37.50%)；中位年齡54歲(范圍：38～69歲)；腺癌7例(占87.50%)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例(占12.50%)；臨床分期：Ⅲ期2例(占25.00%)，Ⅳ期6例(占75.00%)；中位既往治療線數(shù)為0.5線(范圍：0～3線)；有1例患者(占12.50%)既往曾診斷為室上性心動過速并行射頻消融治療；8例患者均無抗心律失常藥物應(yīng)用史；根據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版(CTCAE 5.0)，8例竇性心動過緩評級均為1級，無2級及以上級別發(fā)生，所有患者均無心臟相關(guān)不適主訴，至文章發(fā)表時8例患者仍持續(xù)服用阿來替尼，未行相關(guān)干預(yù)措施，持續(xù)動態(tài)觀察中。

2.2 發(fā)生心動過緩患者治療前后心率比較

8例發(fā)生心動過緩患者的平均基線最低心率為65次/min(范圍：58～72次/min)，發(fā)生心動過緩后的平均最低心率為43次/min(范圍：37～50次/min)，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，見圖1(A)；24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測的平均心率為57次/min(范圍：46～69次/min)(其中5例<60次/min，3例≥60次/min)，與基線最低心率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020 7)，見圖1(B)；5例動態(tài)心電圖平均心率<60次/min患者的平均心率與基線最低心率之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006 9)，見圖1(C)；3例動態(tài)心電圖平均心率≥60次/min患者的平均心率與基線最低心率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.713 3)，見圖1(D)。

A.心動過緩者基線最低心率與治療后最低心率比較；B.心動過緩者基線最低心率與動態(tài)心電圖平均心率比較；C.動態(tài)心電圖平均心率<60次/min患者平均心率與基線最低心率比較；D.動態(tài)心電圖平均心率≥60次/min患者平均心率與基線最低心率比較

2.3 不同臨床特征患者心動過緩發(fā)生率比較

男性患者心動過緩發(fā)生率(29.41%)高于女性患者(16.67%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.443 0)，見圖2(A)；年齡≥50歲的患者心動過緩發(fā)生率(25.00%)高于<50歲的患者(18.18%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.999 9)，見圖2(B)；有腦轉(zhuǎn)移患者心動過緩發(fā)生率(27.78%)高于無腦轉(zhuǎn)移患者(17.65%)，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.690 6)，見圖2(C)。

A.性別；B.年齡；C.是否腦轉(zhuǎn)移

2.4 心動過緩對臨床療效和生存時間的影響

發(fā)生心動過緩患者的最佳反應(yīng)率(87.50%,7/8)明顯高于未發(fā)生心動過緩的患者(44.44%,12/27)，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.047 2)，見圖3(A)；但發(fā)生心動過緩與未發(fā)生心動過緩患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.181 1)，且中位PFS均未達(dá)到，見圖3(B)。

A.最佳反應(yīng)；B.PFS

3 討論

阿來替尼是繼克唑替尼和色瑞替尼之后，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第3個治療ALK陽性的NSCLC患者的靶向藥物，為ALK的第2代靶向藥物，對克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受的ALK陽性的NSCLC患者具有明顯的臨床獲益和良好的安全性，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2015年加速批準(zhǔn)其上市[15-18]。阿來替尼的不良反應(yīng)之一心動過緩在國內(nèi)外有少量報道[19-20]。關(guān)鍵Ⅱ期研究NP28761和NP28673研究數(shù)據(jù)顯示其心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為6%(13/221)，其中竇性心動過緩5例，但心電圖QTc間期并無明顯延長，且無劑量依賴性，這與其他ALK抑制劑有所區(qū)別。阿來替尼可使平均心率降低11～13次/min，但均為無癥狀性改變[19]。

本研究納入的35例服用阿來替尼的ALK陽性的NSCLC的患者中，心動過緩發(fā)生率為22.86%，明顯高于文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)(6%～9%)，且心率降低的程度(21次/min)亦明顯高于關(guān)鍵Ⅱ期研究，雖然均為1級不良事件(CTCAE 5.0)，未對患者造成嚴(yán)重不良影響，亦不影響藥物的繼續(xù)應(yīng)用，但仍需引起高度重視，密切觀察患者心率及心功能變化，必要時予以停藥等臨床干預(yù)，以免引起嚴(yán)重后果。根據(jù)本研究結(jié)果，將動態(tài)心電圖監(jiān)測平均心率作為監(jiān)測該不良反應(yīng)的措施具有臨床應(yīng)用價值，因該檢查可以集中且持續(xù)監(jiān)測患者較長一段時間內(nèi)的心率變化，尤其是夜間心率變化，記錄量大，較醫(yī)務(wù)人員每日定點監(jiān)測所獲取的數(shù)據(jù)量明顯增加，并有助于發(fā)現(xiàn)無癥狀心臟風(fēng)險事件，且臨床操作簡便，患者易接受。本研究中，男性患者的心動過緩發(fā)生率有高于女性患者的傾向，年齡≥50歲患者的心動過緩發(fā)生率有高于<50歲患者的傾向，有腦轉(zhuǎn)移患者心動過緩發(fā)生率有高于無腦轉(zhuǎn)移患者的傾向，上述差異雖均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但不排除樣本量較小導(dǎo)致的抽樣誤差，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行后續(xù)研究。發(fā)生心動過緩患者的最佳反應(yīng)率明顯高于未發(fā)生心動過緩的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩者PFS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且中位PFS均未達(dá)到，尚需進(jìn)一步延長觀察時間。