鄭子恢，潘慧杰，張亞同，馬 琳，李文英，原 涵，金鵬飛#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京100730； 2.北京醫(yī)院檢驗科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)為一種慢性氣道炎癥性疾病，氣道高反應(yīng)性為其主要特征，隨著病程的遷延，可造成氣道重塑[1-2]。國外多項文獻(xiàn)記載，老年人BA的患病率為4%～15%[3-5]。2010年2月至2012年8月，我國BA患者中，61～70歲人群患病率為2.26%，>70歲人群患病率為3.10%[6]。盡管老年人群BA已引起重視，但診斷與治療的不足導(dǎo)致老年人群BA患病率極有可能被嚴(yán)重低估[7-10]。與年輕人相比，老年BA患者還具有合并癥多、癥狀不典型和自我疾病管理水平、對疾病的認(rèn)知水平均較差等特點，這表示重癥BA患者的比例及死亡率會明顯升高[6，11-13]。BA的治療原則是控制癥狀，減少急性發(fā)作。治療BA的藥物分為控制藥物、緩解藥物和重度BA的附加藥物[2]。在老年BA的治療中，主要選用控制藥物，通過其抗炎作用使BA患者保持在疾病控制狀態(tài)，吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑在2020年《老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識》[14]中被推薦為首選用藥。沙美特羅替卡松吸入氣霧劑作為長效支氣管擴張劑+吸入性糖皮質(zhì)激素的常用藥品，在臨床被廣泛用于治療老年BA患者，但長期使用后的不良反應(yīng)和療效的不足也一直困擾著臨床[2，7-10]。新型白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉是吸入性糖皮質(zhì)激素之外可單獨應(yīng)用的長期控制性藥物之一，可作為中重度BA的聯(lián)合用藥。孟魯司特鈉可減輕BA癥狀，改善肺功能，減少BA的惡化，較吸入劑使用方便，安全性高[15-17]。長效支氣管擴張劑+吸入性糖皮質(zhì)激素+白三烯受體拮抗劑聯(lián)合治療老年中重度BA被多項專家共識推薦[14，18-20]。目前，已有多項臨床研究探討了孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑治療老年中重度BA的有效性和安全性，但尚無研究通過系統(tǒng)評價的方式對其進(jìn)行分析。本研究對孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑治療老年中重度BA的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為中重度BA的老年患者，符合2020年《老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識》[14]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除嚴(yán)重腦、心、肝和腎功能不全者；近期無激素和白三烯受體拮抗劑用藥史；排除合并呼吸道感染者；無嚴(yán)重高血壓和高血糖疾?。慌曰颊呔侨焉锲诨虿溉槠趮D女；不限制其國籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組治療方案為孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑，對照組為單獨使用沙美特羅替卡松吸入氣霧劑，用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無法提取有效研究數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)；動物實驗類文獻(xiàn)；非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索Embase、PubMed、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時限均為建庫至2021年6月，對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“salmeterol/fluticasone”“Seretide”“Montelukast”“Bronchial Asthma”和“RCT”；中文檢索詞為 “沙美特羅替卡松”“舒利迭”“孟魯司特”“支氣管哮喘”和“隨機對照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨立完成資料提取、篩查，并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究者充分探討后處理。需要提取的信息包括：具體的干預(yù)措施；納入研究的基本信息；納入研究的基線特征；具體的治療措施；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；評價偏倚風(fēng)險的因素[21]。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名研究者按照Cochrane Handbook的風(fēng)險評估要求對納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究者討論后解決[21]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間(CI)和點估計值[21]。通過χ2檢驗和I2衡量研究間的異質(zhì)性，如果同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義；若存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[21]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫共得到74篇RCT文獻(xiàn)，經(jīng)過復(fù)篩、去重等進(jìn)一步篩選，最終納入21篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

最終納入的21篇文獻(xiàn)共涉及1 903例患者，其中研究組患者958例，對照組患者945例。所納入RCT的結(jié)局指標(biāo)均以哮喘控制測試量表(asthma control test，ACT)評分作為療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，ACT評分為25分；控制，ACT評分為20～24分；無效，ACT評分<20分；總有效率=(顯效病例數(shù)+控制病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[22]。21篇RCT文獻(xiàn)均按照隨機分組原則設(shè)計，是否采用分配隱藏及盲法部分研究不清楚；在治療過程中、研究終點時，所有病例數(shù)與入組時保持一致。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)表偏倚：根據(jù)所納入的18篇文獻(xiàn)[23-24，26-33，35-42]的總有效率制作漏斗圖，圖形左右基本對稱，基本不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 總有效率的漏斗圖

2.3.2 總有效率：18項研究[23-24，26-33，35-42]報告了總有效率，包括1 682例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.95，95%CI=2.95～5.27，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 顯效率：16項研究[23-24，26，29-33，35-42]報告了顯效率，包括1 512例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.52，95%CI=1.23～1.89，P<0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療顯效率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 控制率：7項研究[23，26-28，31，41-42]報告了控制率，包括726例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的控制率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.05，95%CI=1.51～2.78，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療控制率比較的Meta分析森林圖

2.3.5 FEV1：13項研究[23-27，29-30，33，37-38，40-41，43]報告了FEV1水平，包括1 291例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的FEV1水平顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.47，95%CI=0.94～2.01，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者FEV1水平比較的Meta分析森林圖

2.3.6 ACT評分：9項研究[28，31-32，34，36-37，39，40，42]報告了ACT評分，包括682例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=99%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[40]后，剩余研究間不存在異質(zhì)性(P=0.14，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的ACT評分顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=4.36，95%CI=3.72～5.00，P<0.000 01)，見圖8。

圖8 兩組患者ACT評分比較的Meta分析森林圖

2.3.7 PEF：8項研究[24，27，29-30，33，38，41，43]報告了PEF水平，包括846例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=85%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的PEF水平顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.02，95%CI=0.63～1.40，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者PEF水平比較的Meta分析森林圖

2.3.8 FVC：7項研究[29-30，33，37-38，41，43]報告了FVC水平，包括780例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的FVC水平顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.32，95%CI=0.66～1.99，P<0.000 1)，見圖10。

圖10 兩組患者FVC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.9 FEV1/FVC：5項研究[25，27，29-30，37]報告了FEV1/FVC水平，包括432例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的FEV1/FVC水平顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=2.59，95%CI=1.16～4.02，P=0.000 4)，見圖11。

圖11 兩組患者FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.10 不良反應(yīng)發(fā)生率：3項研究[25，38，41]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率，包括412例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.24，95%CI=0.09～0.59，P=0.002)，見圖12。

圖12 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3 討論

BA是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道的痙攣增加，出現(xiàn)多變的可逆性氣道痙攣，反復(fù)引起氣急、胸悶、喘息和咳嗽等癥狀，夜間和清晨是發(fā)作的主要時間[44]。老年BA患者喘息及咳嗽的癥狀和頻率較年輕人更為明顯，具有合并癥多、病情嚴(yán)重的特點[14，45]。由于老年人認(rèn)知功能降低，影響了老年BA患者的治療依從性和對吸入技術(shù)掌握的熟練程度。0’Conor等[46]的研究結(jié)果顯示，47.6%的老年患者對干粉吸入器的使用不正確，62.4%的老年患者沒有正確掌握手壓式定量吸入器的使用技術(shù)。沙美特羅替卡松吸入氣霧劑作為長效支氣管擴張劑+吸入性糖皮質(zhì)激素的常用藥品在臨床得到廣泛使用，但長期使用的不良反應(yīng)和老年人因使用困難導(dǎo)致療效不足也一直困擾著臨床[2，7-10，46]。

白三烯是一種重要的炎癥介質(zhì)，是BA重要的致病因素。孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體拮抗劑，主要通過競爭性結(jié)合半胱氨酰白三烯受體，阻斷半胱氨酰白三烯受體的活性而發(fā)揮作用，產(chǎn)生一定程度的支氣管擴張和減輕因過敏原、運動和SO2誘發(fā)的氣道痙攣的作用，并具有一定程度的抗炎功效，可減輕BA癥狀，降低BA進(jìn)一步發(fā)展的可能，改善肺功能[47]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉可減少老年中重度BA患者的吸入性糖皮質(zhì)激素日用量，并可提高吸入性糖皮質(zhì)激素治療的臨床效果[43]。孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑治療老年中重度BA得到了諸多專家共識推薦[14，18-20]，2019年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2019)中也推薦了該方案[48]。

目前已有多項有關(guān)孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑治療老年中重度BA的有效性和安全性的臨床研究，但尚無相關(guān)系統(tǒng)評價。本研究針對上述問題進(jìn)行回顧、評價和總結(jié)，共納入21項RCT研究，包括1 903患者(研究組958例患者，對照組945例患者)。Meta分析結(jié)果顯示，在有效性方面，研究組患者的總有效率、顯效率、控制率、FEV1水平、ACT評分、PEF水平、FVC水平和FEV1/FVC水平均明顯優(yōu)于對照組；在安全性方面，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，上述差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，與單獨使用沙美特羅替卡松吸入氣霧劑比較，孟魯司特鈉片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑治療老年中重度BA可以明顯改善BA癥狀，安全有效。但由于選取的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會影響本次分析的可靠性。上述結(jié)論有待更多更高質(zhì)量的研究予以驗證。