張繼云，陸 健，張學琴，張 濤

（南通大學附屬南通第三醫(yī)院影像科，南通 226006）

肝功能的準確評估可指導臨床醫(yī)師為肝病患者選擇合適的治療方案，對于需要進行肝臟手術(shù)切除的患者來說局部肝功能的評估為手術(shù)計劃的制定及術(shù)后風險的評估提供了重要信息。目前有學者[1-2]應(yīng)用釓塞酸二鈉（gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine-pentaacetic，Gd-EOB-DTPA）增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估肝功能，但是對肝段肝功能的評估研究尚少，其可重復性尚不明確。本研究將探討Gd-EOB-DTPA 增強MRI 評估乙肝患者各肝段肝臟儲備功能的價值，并且初步分析參數(shù)測量的可重復性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2015 年8 月—2018 年8 月在南通大學附屬南通第三醫(yī)院行Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查者，所有檢查者均完成MRI 檢查，且圖像質(zhì)量良好，能夠?qū)Ω味胃螌嵸|(zhì)進行有效的分析。納入標準：（1）患者組：乙型肝炎肝硬化、臨床懷疑有肝臟病變需行Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查者；（2）對照組：無慢性肝病病史肝功能正常（normal liver function，NLF）健康體檢者。排除標準：（1）有肝臟手術(shù)或介入等治療史；（2）肝臟巨塊型或彌漫型占位；（3）膽道梗阻或門脈栓塞。獲得入組患者MRI 檢查前1 周內(nèi)血清白蛋白、血清總膽紅素水平（total bilirubin，TB）、凝血酶原時間、凝血酶原時間國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、肌酐（creatinine，Cr），有無腹水、肝性腦病。依據(jù)公式計算MELD 評分：R=3.78ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.57ln[肌酐（mg/dL）]+6.43，為避免MELD 評分出現(xiàn)負數(shù)，當血肌酐、總膽紅素及INR<1 時計為1。根據(jù)Child-Pugh評分標準將患者組分為Child-Pugh A 級（CPA）組、Child-Pugh B 級（CPB）組、Child-Pugh C 級（CPC）組。

最終共納入檢查者84例，男54例，女30例，年齡41～70 歲，平均（54.20±11.25）歲，其中患者組69例，包括CPA 組33例、CPB 組26例、CPC 組10例；對照組（NLF 組）15例。

患者組中32例間隔半年內(nèi)（2～6 個月）行兩次Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查（檢查儀器為3.0T 磁共振掃描儀，掃描參數(shù)及對比劑注射速率相同），其中7例患者兩次檢查間隔期間肝臟病變進展較大或行肝臟手術(shù)而排除在外，余患者Child-Pugh 分級不變，且前后兩次實驗室肝功能指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。最終進行可重復性分析病例25例，男16例，女9例，年齡41～67 歲，平均（49.16±12.72）歲。1.2 檢查方法 采用Philips 3.0T Achieva 掃描儀，16 通道相控陣體線圈（SENSE-XL-TORSO），行上腹部平掃及增強MRI 掃描?；颊邟呙枨敖? h 并進行呼吸訓練，采取仰臥位，掃描范圍從膈頂至肝臟下緣。先行平掃，采用序列：脂肪抑制TSE T2WI，掃描參數(shù)為重復時間（time of repeatation，TR） 2 000 ms，回波時間（time of echo，TE） 70 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV） 36 cm，矩陣212×190，層厚7 mm；SE T1WI 正反相位，掃描參數(shù)為TR 3 751 ms，TE 54 ms，F(xiàn)OV 36 cm，矩陣124×102，層厚7 mm；SE-EPI-DWI 序列（b 值=800 s/mm2），掃描參數(shù)為TR 77 ms，TE 1.15 ms，F(xiàn)OV 36 cm，矩陣236×199，層厚8 mm，行全肝掃描。經(jīng)外周靜脈注射Gd-EOB-DTPA（商品名Primovist、普美顯，德國拜耳醫(yī)藥公司），按0.025 mmol/kg 體質(zhì)量，以1～1.5 mL/s 速率團注，注射完畢后以20 mL 生理鹽水沖洗。在注射對比劑后20 s（動脈期）、60 s（門靜脈期）和3 min（延遲期）采用肝臟增強T1 高分辨率各向同性容積激發(fā)（T1 high resolution isotropic volume excitation，THRIVE）序列掃描全肝，掃描參數(shù)為TR 3 ms，TE 1.4 ms，F(xiàn)OV 36 cm，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）10°，矩陣250×220，層厚2.5 mm，層間距0.25 mm，層數(shù)64～72。肝膽特異期于注射對比劑后延遲10 min和20 min 行全肝掃描，掃描序列同前。

1.3 圖像分析 所有圖像由2 名具有2 年以上腹部閱片經(jīng)驗的診斷醫(yī)師在圖像存儲和傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）工作站上共同閱片，取得一致意見作為最終測量結(jié)果。

1.3.1 肝實質(zhì)信號強度（signal intensity，SI） 根據(jù)Couinaud分段法，將肝臟分為五葉八段（S1～S8）。在每個肝段選擇3 個合適的感興趣區(qū)（region-of-interest，ROI），盡量大且避開血管、膽管及占位病變。分別在平掃、注射對比劑20 min 后測量肝臟八段ROI 的信號強度SI（SIpre、SI20min），測量時盡量確保同一患者不同時相同一肝段的ROI 選自同一層面且大小相同、位置恒定，每個肝段3 個ROI 測得的平均信號值為這一肝段信號強度。在肝門層面測量各時間點左右兩側(cè)豎脊肌信號強度，取平均值作為豎脊肌平均信號強度SImuscle，見圖1。

圖1 Child-Pugh A 級乙肝肝硬化患者Gd-EOB-DTPA 增強MRI 圖像

1.3.2 肝臟肌肉信號比增加率（increase rate of liver-tomuscle ratio，△LMR） 增強前后用pre，post 表示。肝臟肌肉信號強度比（liver-to-muscle ratio，LMR）=肝臟SI/肌肉SI；△LMR=LMRpost-LMRpre/LMRpre。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以表示，肝臟各肝段增強后20 min△LMR（△LMR20min）的比較采用單因素方差分析，不同肝段間的比較應(yīng)用建立只考慮主效應(yīng)的兩因素方差分析模型，兩兩比較采用LSD 法；采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析△LMR20min鑒別NLF-CPA 和CPBCPC 組的診斷效能；△LMR20min與MELD 評分的相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)分析。

可重復性研究：采用配對t 檢驗比較入組患者前后兩次檢查△LMR20min的差異，以評價重復測量的系統(tǒng)誤差。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評價前后兩次檢查△LMR20min的相關(guān)性，ICC＞0.80 為相關(guān)性良好，0.61～0.80 為相關(guān)性中等，0.41～0.60 為相關(guān)性一般，0.11～0.40 為相關(guān)性較低，≤0.10 為無相關(guān)性。使用MedCalc 軟件的Bland-Altman 法對兩次掃描測量的△LMR20min值進行可重復性評價，計算兩次檢查測量差值的95%CI、可重復性系數(shù)（repeatability coefficient，RC）及變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）。雙側(cè)檢驗P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝功能組患者△LMR20min比較 注射Gd-EOB-DTPA 后，不同肝功能組各肝段△LMR20min的比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。相同肝功能級別患者肝臟8 段間△LMR20min的比較，NLF、CPA、CPB 組肝段間的比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1；CPC 組段間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），各肝段不同肝功能組間兩兩比較結(jié)果，見表2。

表1 不同肝功能級別患者各肝段△LMR20min 的比較（）

表1 不同肝功能級別患者各肝段△LMR20min 的比較（）

表2 各肝段不同肝功能組間兩兩比較結(jié)果

2.2 △LMR20min診斷NLF-CPA 和CPB-CPC 組肝功能異常的效能 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，△LMR20min對診斷NLF-CPA 和CPB-CPC 組肝功能的價值相對較好，見表3。

2.3 各肝段△LMR20min與MELD 評分的相關(guān)性分析肝臟S1～S8 段△LMR20min與MELD 評分均呈負相關(guān)（r=0.290、-0.357、-0.357、-0.321、-0.378、-0.419、-0.405、-0.341，均P<0.001）。

2.4 各肝段△LMR20min評估肝功能的可重復性研究對入組病例前后兩次磁共振檢查測得各肝段△LMR進行比較，見表4。

3 討論

在中國由于慢性乙型肝炎導致的肝硬化占絕大多數(shù)[3]，肝功能的準確評估可以指導臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案。目前臨床肝功能評估方法大多數(shù)是對全肝功能進行評估，而肝臟手術(shù)切除患者需要一種既可以提供肝臟解剖信息又可以進行葉段肝功能評估的方法，對患者是否可以耐受局部肝臟手術(shù)切除以及術(shù)后殘肝功能能否滿足機體需求進行評估[4-5]。

Gd-EOB-DTPA 為肝膽特異性磁共振對比劑，靜脈注射后約50%劑量可通過肝竇面上的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）從細胞外間隙轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)被肝細胞特異性攝取，并通過肝臟毛細膽管細胞膜上多藥抵抗蛋白排泄入膽汁。Gd-EOB-DTPA 為順磁性對比劑，可增加T1 弛豫率，有效縮短組織細胞T1 時間。功能正常的細胞攝取Gd-EOB-DTPA 使T1 時間減少而呈高信號，隨著肝細胞受損程度增加，肝細胞對Gd-EOBDTPA 的攝取能力下降，肝實質(zhì)顯示為低信號[6]，但肝實質(zhì)信號強度受多種因素干擾，以相對穩(wěn)定的△LMR為研究參數(shù)，從而更能反映信號變化的規(guī)律[1，7]。此外MRI 檢查無輻射，患者對Gd-EOB-DTPA 的耐受性好[2]，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 肝膽期圖像在提高肝硬化患者肝內(nèi)病變檢出率及增強診斷醫(yī)師信心[8]的同時可以進行肝臟無創(chuàng)安全的肝功能評估。

表4 各肝段△LMR20min 兩次測量的比較（）

表4 各肝段△LMR20min 兩次測量的比較（）

有研究[9-13]表明不同肝段間肝功能存在差異。本研究定量分析Gd-EOB-DTPA 增強MRI 肝膽期肝臟各段△LMR20min，得出不同級別肝功能組患者肝臟各段△LMR20min差異均有統(tǒng)計學意義，大部分肝段隨著肝功能級別的增加，△LMR20min呈遞減趨勢，NLF、CPA、CPB 組不同肝段△LMR20min差異有統(tǒng)計學意義，推測原因：（1）不同肝段肝細胞及膽管分布不同，且血流分布狀態(tài)不同，△LMR20min可以體現(xiàn)這種差異；（2）可能這部分患者不同肝段間肝功能確實存在差異，這也從另一方面說明本研究的意義所在。而CPC 組不同肝段間的比較差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為患者肝功能受損程度較重，整體肝實質(zhì)肝細胞的受損程度加重且趨于相對均勻，但一般情況下CPC 組△LMR20min數(shù)值相對較低，且肝功能正常組患者肝臟總體的△LMR20min數(shù)值較肝功能異常組高。NLF 者及CPA 組患者耐受情況較好，而CPB 組和CPC 組患者情況較差，臨床醫(yī)師對輕度及中重度肝功能受損的患者治療方案有所不同[5]，所以本研究將NLF 和CPA 分為一組，CPB 和CPC 為一組進行ROC 分析，△LMR20min對肝臟各段NLF-CPA 與CPB-CPC 的診斷效能均≥0.75。本研究結(jié)果顯示各段△LMR 與MELD 評分系統(tǒng)均有相關(guān)性。

肝實質(zhì)組織病理成分不同而導致H+質(zhì)子含量不同，直觀地體現(xiàn)在MRI 圖像上的亮暗差別，即反映在磁共振信號強度的差別上。但信號強度的表現(xiàn)特點除了受組織本身的質(zhì)子密度、T1 值、T2 值、磁敏感性等因素影響外，成像過程設(shè)備采用的不同脈沖序列及相關(guān)的重復時間、回波時間、反轉(zhuǎn)角等參數(shù)均影響磁共振信號強度。Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像可以進行肝功能評估[13]，雖然T1 弛豫時間較穩(wěn)定，但是Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1ma pping 成像作為一種新的成像技術(shù)，需要額外的序列且在各基層醫(yī)院推廣困難。直接測量肝實質(zhì)信號強度簡便易行，無需其他額外設(shè)備和軟件，可操作性強，且一站式應(yīng)用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 顯示肝臟病變的同時進行無創(chuàng)的肝功能評估對于臨床醫(yī)師及肝病患者都有重要意義，目前諸多學者[1，6-7，9-14]已證實Gd-EOB-DTPA 增強MRI 能夠反映肝臟功能。本研究結(jié)果顯示，25例患者間隔半年內(nèi)行兩次MRI檢查測量的△LMR20min數(shù)值相近；且部分肝段前后兩次比較相關(guān)性較好，部分相關(guān)性一般，可能原因是由于兩次檢查總體肝功能一致但肝段肝功能分布相對不均，雖然在篩選病例中保證總體肝功能Child-Pugh分級一樣；部分肝段RC 達到0.909%，可重復性較高。

本研究局限性：（1）Child-Pugh 分級為全肝功能的分級，在一定程度上并不能代表不同肝段肝功能狀態(tài)；（2）納入病例數(shù)較少，且CPC 級以及可重復性研究中病例數(shù)相對更少；（3）可重復性研究中，所納入的病例兩次MRI 掃描的間隔時間相對較長，僅探討了不同時間的可重復性，對不同機器以及不同測量人員的可重復性并未進行討論，研究內(nèi)容中也未對不同肝功能組患者分別比較，且納入患者代謝狀態(tài)、血糖含量、年齡因素對于肝臟攝取及排泄均有影響。未來希望通過對多中心更多病例的分析，得到一個更為精確的評估肝功能的方法，并且完善可重復性試驗方案進一步驗證其可重復性。

綜上，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 作為一種安全、可靠的檢查技術(shù)，可以一站式診斷肝臟病變的同時，描述不同肝段肝功能，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 延遲20 min 肝膽期對肝功能的評估具有良好的可行性及可重復性。