吳 迪 祁 文 張 毅 謝旻成 陳躍平 章曉云

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院骨科，南寧市 530011，電子郵箱：1014834483@qq.com； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)又稱退行性骨關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎，其主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)受限和畸形[1]。中醫(yī)將其稱為“膝痹”，歸于“痹證”。我國(guó)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為3%，其中KOA占大部分[2]。有研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎是家庭中發(fā)病率最高的疾病[3]。KOA起病緩，病程較長(zhǎng)，容易反復(fù)發(fā)作，患者需要長(zhǎng)期服用藥物來(lái)控制癥狀。目前臨床上治療KOA的藥物主要為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)。NSAID具有鎮(zhèn)痛、消炎和解熱的作用[4]，但因存在潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[5]，其臨床應(yīng)用受限。在中醫(yī)藥治療中，與中藥湯劑相比，中成藥劑省去了煎煮過(guò)程，更便于存貯、攜帶和服用，一定程度上消除了湯劑特有的異味和不良刺激，且療效顯著。目前臨床上治療KOA常用的中成藥有金烏骨通膠囊、金天格膠囊、仙靈骨葆膠囊/顆粒、痹祺膠囊、盤龍七片等，中成藥治療KOA得到廣泛認(rèn)可[6]。但目前研究中成藥治療KOA的文獻(xiàn)大多為探討單個(gè)中成藥的療效，罕見多個(gè)中成藥之間的對(duì)比研究。而中成藥療效對(duì)比的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，醫(yī)生及患者難以抉擇治療方法。故本研究就臨床治療KOA的常用中成藥進(jìn)行梳理并進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)其相對(duì)療效進(jìn)行排序，以期能為KOA患者臨床選擇用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 使用計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)大型文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2019年12月30日。檢索詞為：骨痹、骨關(guān)節(jié)炎、KOA、膝痹、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎、退變性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、仙靈骨葆、金天格、痹祺、盤龍七、金烏骨通。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：KOA患者的診斷符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》[7]或《美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究類型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中成藥內(nèi)服治療，服藥時(shí)間、療程不限；對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)治療，即關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉、單獨(dú)或聯(lián)合使用口服NSAID。為納入更多文獻(xiàn)，在同一研究中各組間基礎(chǔ)治療(如理療等)完全相同，可視其為空白干預(yù)措施。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括有效率、疼痛視覺(jué)模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評(píng)分、西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)，次要結(jié)局指標(biāo)包括不良反應(yīng)/不良事件等，其中療效標(biāo)準(zhǔn)均以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試用)》[9]為準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除重復(fù)納入以及設(shè)計(jì)存在缺陷、資料不完整或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)以及納入標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)。(3)排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告以及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(4)病例資料不完整，無(wú)法獲得所需結(jié)局指標(biāo)，聯(lián)系作者仍不能獲取資料的文獻(xiàn)。(5)文獻(xiàn)中，患者的膝關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀由其他疾病引起。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，然后對(duì)結(jié)果逐一核查。如果意見不統(tǒng)一，咨詢第三方后進(jìn)行商討決定。文獻(xiàn)篩選流程為：(1)將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.2軟件，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行去重、歸類；(2)閱讀文章題目、摘要，排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(3)初篩后，下載并閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再次篩選，并記錄剔除文獻(xiàn)的原因；(4)文獻(xiàn)中資料不全時(shí)，盡量聯(lián)系作者獲取完整資料；(5)確定并整理納入文獻(xiàn)。資料提?。?1)納入研究的基本信息，包括文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表日期、出版雜志；(2)研究對(duì)象的特征，包括樣本量、性別、年齡、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)；(3)干預(yù)措施，包括中成藥的名稱、療程、常規(guī)治療方法；(4)結(jié)局指標(biāo)，包括有效率、VAS評(píng)分、WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)；(5)研究方法學(xué)的信息，包括隨機(jī)化方法、分配隱藏、盲法、有無(wú)脫落及脫落原因，結(jié)局報(bào)告的完整性，有無(wú)結(jié)局的選擇性報(bào)告等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)的內(nèi)容涉及隨機(jī)分配方法、方案隱藏、對(duì)受試者和干預(yù)提供者是否施盲、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源等方面，每個(gè)項(xiàng)目的評(píng)價(jià)結(jié)果包括低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 3.6.1軟件，通過(guò)P值及I2值對(duì)研究間的異質(zhì)性進(jìn)行判斷，若P>0.10且I2<50%則判定為存在異質(zhì)性的可能性小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10或I2≥50%則判斷為存在異質(zhì)性的可能性大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)于連續(xù)性變量數(shù)據(jù)，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI進(jìn)行分析；對(duì)于二分類變量，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI進(jìn)行分析，根據(jù)判斷Meta分析有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)(二分類變量95%CI不包含1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；連續(xù)變量95%CI不包含0為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。本研究采用R 3.6.1軟件進(jìn)行普通Meta分析，采用ADDIS 1.16.8軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，并制作網(wǎng)狀證據(jù)關(guān)系圖及排序圖。網(wǎng)狀Meta分析中，當(dāng)研究存在閉合環(huán)時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)拆分法進(jìn)行節(jié)點(diǎn)一致性檢驗(yàn)；采用潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)(potential scale reduction factor,PSRF)來(lái)反映結(jié)果收斂性，當(dāng)PSRF接近1，說(shuō)明收斂性良好，結(jié)論可信度高。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)1 027篇，經(jīng)初篩后排除667篇，閱讀標(biāo)題、摘要后排除217篇，詳細(xì)閱讀全文后最終獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)49篇[10-58]。文獻(xiàn)檢索情況見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征 49篇文獻(xiàn)中，3臂實(shí)驗(yàn)1篇[57]，其余均為雙臂試驗(yàn)，包含5 038例KOA患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 有24篇文獻(xiàn)報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法或摸球法進(jìn)行分組，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。有25篇文獻(xiàn)只描述“隨機(jī)分組”，評(píng)價(jià)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。全部研究均未提及分配隱藏方法及盲法。有6篇文獻(xiàn)提及脫落，其中2篇提及因失訪、依從性差等導(dǎo)致脫落，其余4篇未提及脫落原因，評(píng)價(jià)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)告完整，均未發(fā)現(xiàn)其他潛在的偏倚。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率：共有34個(gè)研究[10-12,14,16-17,19,21-25,28,30-31,33-34,36-40,42-43,46-50,52-56]比較了兩組患者的治療有效率。各研究間的異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組[OR(95%CI)=4.05(3.27，5.02)]。見圖3。

圖3 KOA患者治療有效率的Meta分析

2.4.2 VAS評(píng)分：共有19個(gè)研究[11,13,15-16,19,26-27,29,34,36,38,41,44-45,49,51,56-58]比較了兩組患者的VAS評(píng)分。各研究間的異質(zhì)性較大(I2=99%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，在緩解疼痛方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組[MD(95%CI)=-1.33(-1.74，-0.92)]，見圖4。

圖4 KOA患者VAS評(píng)分的Meta分析結(jié)果

2.4.3 WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)：共有14個(gè)研究[10,14,18-20,25,28,31-32,35,44,49,51,58]比較了兩組患者的WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)。各研究間的異質(zhì)性較大(I2=98%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，在恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組[MD(95%CI)=-10.01(-12.85，-7.17)]，見圖5。

圖5 KOA患者的WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)Meta分析結(jié)果

2.5 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.1 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析:證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖以常規(guī)治療為中心展開，呈具有9個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)的星形結(jié)構(gòu)，沒(méi)有閉合環(huán)。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療之間的比較次數(shù)最多，金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療之間的比較次數(shù)、痹祺膠囊治療與常規(guī)治療之間的比較次數(shù)最少。見圖6。

圖6 不同干預(yù)措施治療KOA的有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.2 VAS評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析：證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，VAS評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖以常規(guī)治療為中心展開，呈現(xiàn)具有9個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)的星形結(jié)構(gòu)，形成1個(gè)三邊形閉合環(huán)(常規(guī)治療-金天格膠囊-仙靈骨葆)。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療之間的比較次數(shù)最多，金天格膠囊與常規(guī)治療比較的次數(shù)和盤龍七片與常規(guī)治療比較的次數(shù)最少。見圖7。

2.5.3 WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析：證據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖以常規(guī)治療為中心展開，呈具有7個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)的星形結(jié)構(gòu)，沒(méi)有閉合環(huán)。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療之間的比較次數(shù)最多，金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療之間比較的次數(shù)最少。見圖8。

圖8 不同干預(yù)措施治療KOA的WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 一致性檢驗(yàn)及收斂性 結(jié)局指標(biāo)VAS評(píng)分涉及1個(gè)閉合環(huán)，節(jié)點(diǎn)一致性模型分析結(jié)果顯示，直接、間接比較證據(jù)一致性較好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。各結(jié)局指標(biāo)一致性模型PSRF均等于或接近于1，收斂性較好，說(shuō)明一致性模型結(jié)果穩(wěn)定，見表3。

表2 VAS評(píng)分一致性檢驗(yàn)結(jié)果

表3 各結(jié)局指標(biāo)一致性模型收斂性

2.7 排序結(jié)果

2.7.1 有效率：對(duì)9種干預(yù)措施的有效率進(jìn)行排序，結(jié)果為痹祺膠囊+常規(guī)治療>痹祺膠囊>金烏骨通膠囊+常規(guī)治療>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規(guī)治療>金天格膠囊>盤龍七片>金天格膠囊+常規(guī)治療>金烏骨通膠囊>常規(guī)治療。見表4和圖9。

表4 有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR(95% CI)]

圖9 中成藥治療KOA有效率排序概率圖

2.7.2 VAS評(píng)分：對(duì)9種干預(yù)措施的VAS評(píng)分進(jìn)行排序，結(jié)果為金烏骨通膠囊+常規(guī)治療>盤龍七片>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規(guī)治療>金烏骨通膠囊>金天格膠囊+常規(guī)治療>痹祺膠囊+常規(guī)治療>金天格膠囊>常規(guī)治療>仙靈骨葆膠囊/顆粒。見表5和圖10。

表5 VAS評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95% CI)]

圖10 中成藥治療KOA的VAS評(píng)分排序概率圖

2.7.3 WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù):對(duì)7種干預(yù)措施的WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)進(jìn)行排序，結(jié)果為金天格膠囊+常規(guī)治療>金天格膠囊>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規(guī)治療>痹祺膠囊+常規(guī)治療>金烏骨通膠囊+常規(guī)治療>金烏骨通膠囊>常規(guī)治療。見表6和圖11。

表6 WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95% CI)]

圖11 中成藥治療KOA的WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)排序概率圖

2.8 安全性評(píng)價(jià) 中成藥中含有馬錢子等有毒藥物，因此其安全性評(píng)價(jià)一直廣受關(guān)注，故有必要對(duì)所選用的中成藥進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。本研究納入的49篇文獻(xiàn)中，共有24篇[11-12,14,16,20,22,24-25,27-29,32,34-35,37-38,41-42,44-45,50-52,54]報(bào)告了不良反應(yīng)總例數(shù)，各研究之間異質(zhì)性較大(I2=52%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR(95%CI)=0.31(0.23，0.41)]。見圖12。亞組分析結(jié)果顯示，金天格膠囊[OR(95%CI)=0.25(0.09，0.69)]、金烏骨通膠囊[OR(95%CI)=0.27(0.12，0.57)]、仙靈骨葆膠囊/顆粒[OR(95%CI)=0.31(0.19，0.48)]與常規(guī)治療的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與常規(guī)治療相比，中成藥在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面更具有優(yōu)勢(shì)。但由于文獻(xiàn)數(shù)量太少，無(wú)法進(jìn)行中成藥之間的相互比較。

圖12 兩組安全性評(píng)價(jià)的Meta分析結(jié)果

3 討 論

KOA是以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限為特征的漸進(jìn)性疾病，屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，又稱“膝痹”“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)”，中醫(yī)病因病機(jī)以肝腎虧虛為本，風(fēng)寒濕邪氣侵襲在表。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為關(guān)節(jié)活動(dòng)有賴于氣血充盈，肝主疏泄與藏血，肝血不足，筋脈失養(yǎng)，則關(guān)節(jié)屈伸不利、筋肉拘攣不舒；腎精充盈是關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的保障，腎生精，精生髓，髓養(yǎng)骨，精足則髓足，髓足者則骨強(qiáng)，腎精虧虛，骨髓不充，則發(fā)為骨?。痪貌√禎癯娠?，氣血相搏，血滯結(jié)淤，血?dú)獠恍?，久而為痹，?jīng)脈痹阻，不通則痛，不榮則痛[59]。還有醫(yī)家以“虛、毒、瘀”論治膝關(guān)節(jié)炎，“虛”為氣血肝腎虧虛，“毒”為風(fēng)寒濕三種邪氣，“瘀”為病久成瘀、氣血不通、筋脈失養(yǎng)[60]。

本研究結(jié)果顯示，在有效率方面，痹祺膠囊+常規(guī)治療最優(yōu)。痹祺膠囊組方有黨參、茯苓、馬錢子、牛膝、三七、丹參、地龍等藥材，其中黨參益氣養(yǎng)血，茯苓健脾益氣滲濕，三七、丹參活血化瘀通絡(luò)，牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，地龍通行經(jīng)絡(luò)，全方益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎以濡養(yǎng)筋骨治其本，活血化瘀、通行經(jīng)絡(luò)以祛邪止痛治其標(biāo)，標(biāo)本兼治，療效顯著[61]。在緩解疼痛方面，金烏骨通膠囊+常規(guī)治療效果最好，盤龍七片次之。金烏骨通膠囊由狗脊、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、土黨參、土牛膝等藥材組成，為經(jīng)典苗藥，具有補(bǔ)腎活血、祛濕通絡(luò)、舒筋的功效，標(biāo)本兼治，可有效改善患者癥狀[62]。盤龍七片是由盤龍七、當(dāng)歸、二烏、杜仲、牛膝、丹參等20余種藥物組成，其主要作用包括補(bǔ)益肝腎、活血行氣、祛濕止痛、強(qiáng)筋健骨等，可有效通利關(guān)節(jié)、緩解疼痛。在改善膝關(guān)節(jié)功能方面，金天格膠囊+常規(guī)治療最優(yōu)，仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規(guī)治療的療效也較好。金天格膠囊成分主要為人工虎骨粉，具有強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕、鎮(zhèn)靜止痛等效果[20]?！妒朝煴静荨酚涊d虎骨主腰膝急痛，《玉楸藥解》記錄虎骨治膝脛腫痛，《圣濟(jì)總錄》中記錄虎骨治療歷節(jié)風(fēng)百骨節(jié)疼痛[63]。仙靈骨葆膠囊/顆粒由補(bǔ)骨脂、淫羊藿、丹參等藥物組成，淫羊藿為君，補(bǔ)腎強(qiáng)筋祛濕；續(xù)斷、補(bǔ)骨脂為臣，補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨；生地黃、知母、丹參為佐，養(yǎng)陰清熱、活血通經(jīng)。全方共奏滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血通絡(luò)之效，能有效改善肝腎二經(jīng)所系之膝關(guān)節(jié)功能[64-65]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，KOA的發(fā)生與炎癥因子密切相關(guān)，白細(xì)胞介素可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞的表達(dá)，同時(shí)也能刺激腫瘤壞死因子α的炎癥反應(yīng)[66]，腫瘤壞死因子α可引起滑膜腺體萎縮，增加蛋白酶激活物活性，加速軟骨細(xì)胞降解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變嚴(yán)重[67]。金烏骨通膠囊可促進(jìn)軟骨合成膠原，延緩其蛻變[68]，并可通過(guò)抑制白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6的表達(dá)及促進(jìn)骨保護(hù)素表達(dá)來(lái)保護(hù)軟骨細(xì)胞[69]。金天格膠囊含有膠原蛋白、骨生長(zhǎng)因子及多糖等，可修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和炎癥因子水平[70-71]，具有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果[72]，有利于改善關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量。研究表明，金烏骨通膠囊和仙靈骨葆膠囊/顆粒都含有的淫羊藿苷，具有抑制破骨細(xì)胞的分化及促進(jìn)骨吸收功能的作用[73]。有學(xué)者認(rèn)為，性激素可調(diào)控炎癥因子及生長(zhǎng)因子，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成[74]，而淫羊藿可通過(guò)保護(hù)性腺組織而維持性激素水平，增加關(guān)節(jié)軟骨厚度[75]。仙靈骨葆膠囊/顆粒還可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，減弱其對(duì)膠原的降解，從而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[76]。痹祺膠囊可正向調(diào)節(jié)機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能[77]，調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶3，抑制其對(duì)軟骨基質(zhì)的裂解[78]；同時(shí)可降低動(dòng)物模型體內(nèi)羥脯氨酸含量，改善軟骨代謝，并對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的壞死有一定改善作用[79-80]。盤龍七片中的盤龍七包含巖白菜素等有效成分，可抑制炎癥反應(yīng)[81]，二烏中含有的生物堿具有消炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)劑免疫的作用[82]，因此盤龍七片能促進(jìn)血液循環(huán)，修復(fù)病灶，快速鎮(zhèn)痛消腫[83]。仙靈骨葆膠囊、痹祺膠囊、盤龍七片中含有的丹參可抑制C反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，具有抑制炎癥的作用[84]。金烏骨通膠囊、盤龍七片中的牛膝含有的皂苷成分具有消炎鎮(zhèn)痛的作用[85]。故中成藥治療KOA具有顯著療效。

本研究納入的文獻(xiàn)提及的大部分不良反應(yīng)為胃腸道不適，其次為頭部不適。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，NSAID會(huì)抑制環(huán)氧合酶活性，削弱胃黏膜保護(hù)機(jī)制而損傷胃黏膜；并且NSAID穿過(guò)胃黏膜屏障時(shí)會(huì)造成氫離子反向彌散，從而引起膜微血管的收縮以及血栓形成[86]。有研究人員對(duì)1 625名服用NSAID者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示NSAID的獨(dú)立使用會(huì)顯著增加消化性潰瘍和潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)[87]。本研究結(jié)果也顯示，與常規(guī)治療相比，中成藥在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，可能與上述原因有關(guān)。

本研究的優(yōu)點(diǎn)：(1)注重與臨床相結(jié)合，選題和常用中成藥的選擇均由臨床醫(yī)生參與，能為臨床實(shí)踐提供幫助；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性是保持各研究之間同質(zhì)性的關(guān)鍵，本次研究納入文獻(xiàn)均采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)：(3)結(jié)局指標(biāo)方面，選擇國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一認(rèn)可的有效率、VAS評(píng)分、WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)，排除自擬評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，增加結(jié)論的可信度。本研究的局限性：(1)納入研究的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，多數(shù)文獻(xiàn)隨機(jī)方法描述不清，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法及樣本量估算方法，容易影響研究結(jié)果，產(chǎn)生期望性偏倚；(2)本研究將鈣鋅特口服液、阿法骨化醇軟膠囊、運(yùn)動(dòng)物理療法、心理飲食指導(dǎo)、補(bǔ)鈣營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療視為空白干預(yù)，可能會(huì)夸大中成藥的效果。

綜上所述，采用痹祺膠囊+常規(guī)治療可提高KOA患者的有效率，金烏骨通膠囊+常規(guī)治療可更有效地緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，金天格膠囊+常規(guī)治療可以更好地恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能。但由于本研究納入各個(gè)干預(yù)措施的實(shí)際文獻(xiàn)數(shù)量偏少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，因此本研究結(jié)論用作臨床決策證據(jù)尚需謹(jǐn)慎，今后有待提高臨床試驗(yàn)方法學(xué)、增大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究驗(yàn)證。