郭峻峰 吳中秀 馮晴 沈建平*

臨床上，對(duì)于血小板數(shù)量降低引發(fā)的出血或凝血功能障礙，輸注足量的血小板是最為有效的治療方法［1］。單采血小板的純度高、不良反應(yīng)少，受到臨床的高度認(rèn)可。研究表明，人巨細(xì)胞病毒CMV、人嗜T細(xì)胞病毒HTLV 等傳播嗜白細(xì)胞相關(guān)病毒、發(fā)熱性非溶血性輸血反應(yīng)（febrile non-hemolytic transfusion reaction，F(xiàn)NHTR）、血小板的輸注無效（platelet transfusion refractoriness，PTR）等不良反應(yīng)可能是由血小板制品中的白細(xì)胞引起的［2］。去白細(xì)胞血制品是歐美及其他發(fā)達(dá)國(guó)家的常規(guī)血制品［3］，近年國(guó)內(nèi)的去白細(xì)胞血制品逐漸普及。筆者通過回顧性分析706 次單采血小板輸注效果，其中352 次輸注使用床邊白細(xì)胞濾器過濾的單采血小板（簡(jiǎn)稱去白細(xì)胞組），354 次未使用床邊白細(xì)胞濾器過濾的單采血小板（不去白細(xì)胞組）輸注，比較兩組的輸注效果與輸血反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018 年1 月1 日至2018 年9 月30 日浙江省中醫(yī)院血液科收治的患者59 例，共輸注單采血小板706 次。按疾病種類分為5 組，再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）24 例，輸注293 次；急性髓細(xì)胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）5例，輸注65 次；骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）12 例，輸注135 次；免疫性血小板減少性紫癜（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）5 例，輸注26 次；其他疾病，如急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性實(shí)體腫瘤、粒細(xì)胞缺乏、貧血等共18 例，輸注210 次。其中，4 例同時(shí)患有2 種及以上疾病，共輸注23 次。

1.2 單采血小板來源 均由浙江省血液中心提供，采自一般健康檢查和獻(xiàn)血前檢測(cè)合格的無償獻(xiàn)血者。采血前，獻(xiàn)血者的血小板計(jì)數(shù)均≥150×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5～9.5×109/L，紅細(xì)胞壓積0.35～0.55。每次采集血小板1～2 個(gè)治療量，內(nèi)含血小板數(shù)量為2.5～5.0×1011，放置（22±2）℃的血小板振蕩箱保存，單采血小板均在5 天內(nèi)使用，均為不去白細(xì)胞單采血小板，紅細(xì)胞ABO血型均相符。

1.3 去白細(xì)胞過濾材料、方法及輸注策略 采用南京雙威生物醫(yī)用科技有限公司的床邊型一次性濾除白細(xì)胞輸血器（FTS-PL110），過濾方法參照該公司提供的操作程序進(jìn)行。根據(jù)是否使用床邊濾器將患者數(shù)據(jù)分為去白細(xì)胞組和不去白細(xì)胞組。

1.4 數(shù)據(jù)收集 患者基本信息、輸注前/后血小板計(jì)數(shù)、計(jì)數(shù)時(shí)間間隔，以及體溫、感染、脾腫/亢、DIC等非免疫因素。

1.5 輸注效果判斷標(biāo)準(zhǔn) 以血小板計(jì)數(shù)增量校正值（corrected count increment，CCI）作為判斷依據(jù)，CCI計(jì)算公式為：CCI=輸后血小板增加數(shù)（/uL）×體表面積（m2）/ 輸注血小板總數(shù)（×1011），體表面積=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）－0.01529［4-5］。CCI 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：1 h CCI＜7.5×109/L 或24 h CCI＜4.5×109/L 為PTR。本研究采用24 h 內(nèi)CCI＜4.5×109/L，判為輸注無效，統(tǒng)計(jì)兩組輸注有效率。

1.6 FNHTR 判斷標(biāo)準(zhǔn) 輸血24 h 內(nèi)發(fā)生無原因發(fā)熱，且能夠排除溶血、細(xì)菌污染、嚴(yán)重過敏等因素；患者體溫較輸血前至少上升1℃，并伴有寒戰(zhàn)、頭痛、惡心嘔吐、全身不適等癥狀［7］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用One-way ANOVA 參數(shù)檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis 非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 去白細(xì)胞組和不去白細(xì)胞組血小板輸注效果比較 分析706 次輸注的CCI 值，輸注后計(jì)數(shù)平均（12.97±2.52）h，CCI 值為（6.08±9.23）×109/L。其中，去白細(xì)胞組輸注后計(jì)數(shù)時(shí)間為（13.06±2.40）h，不去白細(xì)胞組輸注后計(jì)數(shù)時(shí)間為（12.88±2.62）h。見圖1 和表1。

圖1 去白細(xì)胞組和不去白細(xì)胞組血小板輸注后CCI值比較

表1 去白細(xì)胞組與不去白細(xì)胞組效果比較

2.2 兩組不同輸血次數(shù)患者的FNHTR 發(fā)生率比較 去白細(xì)胞組輸血4 次及以上的FNHTR 發(fā)生率顯著高于不去白細(xì)胞組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組不同輸血次數(shù)患者的FNHTR發(fā)生率比較［n（%）］

2.3 五組疾病類型的輸注效果及FNHTR 發(fā)生率比較

表3 五組疾病類型的輸注效果及FNHTR發(fā)生率比較

2.4 影響輸注效果的非免疫因素分析 在706 次血小板輸注中，發(fā)生感染448 人次（63.5%）、存在脾腫大或功能亢進(jìn)為133 人次（18.8%）。共469 人次血小板輸注中存在一種或多種非免疫因素，占所有輸注的72.2%；僅196 次輸注（27.8%）中未發(fā)現(xiàn)明顯的非免疫因素。

3 討論

任何一次白細(xì)胞含量較多的輸注都有產(chǎn)生HLA同種抗體的可能，有研究顯示一次輸入的白細(xì)胞總數(shù)＜5×107可延緩HLA 同種免疫反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間，即去除血小板制品中99%以上的白細(xì)胞，則可明顯降低PTR發(fā)生率［8］。本研究采用血小板專用一次性濾除白細(xì)胞輸血器（床邊過濾），主要是以醫(yī)用高分子聚合物和超細(xì)玻璃纖維為主要材料，選擇性吸附濾除白細(xì)胞，白細(xì)胞去除率達(dá)99.9%，過濾后白細(xì)胞殘留量＜1×106/L，血小板回收率＞94.3%［9］。也有文獻(xiàn)報(bào)道，使用血小板濾器后，血小板的回收率為85%～90%［10］，存在差異。這樣的損失是否會(huì)對(duì)輸注效果產(chǎn)生影響是一個(gè)值得探討的問題。理論上，體重60～70 kg 的成年患者輸注2.5×1011個(gè)血小板，外周血的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)提高20～40×109/L，輸注有效的國(guó)際參考值：1 h CCI 值≥7.5×109/L 或24 h CCI 值≥4.5×109/L，但由于臨床實(shí)際操作難以準(zhǔn)確把握計(jì)數(shù)時(shí)間點(diǎn)，尤其回顧性調(diào)查中的計(jì)數(shù)時(shí)間更是參差不齊。本研究的計(jì)數(shù)時(shí)間點(diǎn)均在血小板輸注后24 h 內(nèi)，故以CCI 值≥4.5×109/L 為輸注有效標(biāo)準(zhǔn)，去白細(xì)胞組血小板輸注后的CCI 均值和輸注有效率雖略高于不去白細(xì)胞組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.583，P=0.56；χ2=1.273，P=0.259），說明輸注使用床邊濾器的單采血小板雖然在過濾過程中會(huì)損失一部分，但其有效性并不低于輸注不使用床邊濾器的單采血小板。

FNHTR 是衡量使用床邊濾器輸注血小板安全性的重要指標(biāo)。IL-1、IL-6、IL-8、TNF 等自細(xì)胞釋放炎性因子作為內(nèi)源性致熱源，并誘導(dǎo)前列腺素釋放引起機(jī)體體溫升高是FNHTR 發(fā)生的重要原因［11］。本研究去白細(xì)胞組的單采血小板輸注后FNHTR 發(fā)生率明顯低于不去白細(xì)胞組（χ2=21.133，P＜0.01）。將發(fā)生FNHTR 與患者的輸血次數(shù)結(jié)合分析，發(fā)現(xiàn)去白細(xì)胞組輸注血小板1～3次患者的FNHT 發(fā)生率雖低于不去白細(xì)胞組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）。輸注血小板4 次及以上時(shí)，去白細(xì)胞組的FNHT 發(fā)生率顯著低于不去白細(xì)胞組（P＜0.01）。由此可見，隨著輸血次數(shù)的增加，F(xiàn)NHTR 的發(fā)生率也逐漸上升。因?yàn)榉磸?fù)輸入含有白細(xì)胞的血液成分，可誘導(dǎo)受血者機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體，再次輸入含有白細(xì)胞的血液成分時(shí)，受血者抗體與供血者白細(xì)胞發(fā)生同種免疫反應(yīng)，刺激供血者白細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱源，會(huì)引發(fā)發(fā)熱反應(yīng)［12］。使用濾器濾除白細(xì)胞可以有效防止炎性細(xì)胞因子的積累，降低受血者發(fā)生FNHTR 的可能性，也會(huì)起到一定的預(yù)防作用。

AA、MDS、骨髓移植的白血病等患者需要反復(fù)輸注血小板，為了防止輸注無效，臨床輸血時(shí)用床邊濾器的輸注方案較普遍。本研究發(fā)現(xiàn)，去白細(xì)胞組AA 患者輸注單采血小板后的CCI 值、輸注有效率和FNHTR發(fā)生率均明顯高于不去白細(xì)胞組（P＜0.01），而其他疾病的兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明AA 患者輸注使用床邊濾器的單采血小板可能在提高輸注的有效性和安全性上有更好的效果，但本研究收集的病例數(shù)較少，既往未有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。另外，輸注單采血小板后的計(jì)數(shù)時(shí)間點(diǎn)范圍較廣，精準(zhǔn)度存在一定缺陷，可能與患者病情、血液采集、標(biāo)本送檢、血液檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室工作和醫(yī)院管理等多種因素有關(guān)。血小板輸注無效的原因又較為復(fù)雜，主要包括免疫性和非免疫性因素兩大類，免疫性因素主要為ABO 血型不合、HLA 或血小板特異性抗原不合等，非免疫性因素主要為發(fā)熱、感染、脾腫大、DIC 等，目前仍缺乏明確鑒別輸注無效原因的有效手段。楊慶峰等［13］研究表明，輸注采用白細(xì)胞濾器的單采血小板對(duì)血小板減少繼發(fā)出血者、有指征需要治療或預(yù)防性血小板輸注的患者有良好效果，無效輸注率大大降低。袁強(qiáng)等［14］研究顯示，輸注采用白細(xì)胞濾器的單采血小板可減少PTR和HLA 同種免疫反應(yīng)的發(fā)生，預(yù)防效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)血小板。雖然血小板型去白細(xì)胞濾器并不能阻止血小板抗體的產(chǎn)生，去白細(xì)胞組血小板抗體產(chǎn)生的概率也隨著血小板輸注次數(shù)的增加而增大［15］，但本研究中使用床邊濾器組的輸注效果相較于不使用濾器組未有降低，而且使用床邊濾器對(duì)降低FNHTR 的發(fā)生作用明顯。

綜上所述，使用床邊濾器的輸注方案對(duì)血小板進(jìn)行白細(xì)胞過濾，在不降低血小板輸注療效的同時(shí)提升了輸注的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。關(guān)于白細(xì)胞濾器使用的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，反復(fù)多次輸注血小板后輸注效果的綜合評(píng)估，以及是否需要結(jié)合其他治療方案來提高血小板制品的輸注效率都值得進(jìn)一步的研究與探索。