荊鳳 邢唯杰

(復旦大學護理學院，上海 200032)

國際癌癥研究協(xié)會(International agency for research on cancer)最新發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]顯示，乳腺癌患者發(fā)病率和病死率均位列女性惡性腫瘤首位，且發(fā)病率逐年上升。中國乳腺癌發(fā)病率增長速度超過全球的兩倍，城市地區(qū)尤其顯著[2]。大約75%的已診斷乳腺腫瘤表達雌激素受體，被稱為雌激素受體陽性乳腺癌[3]。根據(jù)2016年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌治療指南[4]建議和中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識[5]，雌激素受體和/或孕激素受體表達陽性的乳腺癌患者需要接受至少5年的輔助內(nèi)分泌藥物治療，能有效減少30%～45%乳腺癌的復發(fā)率和病死率。盡管內(nèi)分泌治療的顯著效果被越來越多的研究所證實，但長期服藥所引起的相關癥狀影響了治療的依從性，降低了患者的生活質(zhì)量[6]。另一方面，癥狀管理是癌癥患者癥狀研究的熱點。Matthews等[7]、Kim等[8]、Browall等[9]、李楠楠[10]及文翠菊等[11]國內(nèi)外學者對乳腺癌化放療相關癥狀進行了探索，揭示了管理治療相關癥狀對乳腺癌患者預后和生活質(zhì)量的影響。但目前國內(nèi)外學者對內(nèi)分泌治療相關的癥狀關注較少，國內(nèi)尚未見相關綜述報道。因此，本文對乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀的發(fā)生現(xiàn)狀和評估工具進行綜述，以期為乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀的評估與管理提供參考。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀及發(fā)生現(xiàn)狀

常用的內(nèi)分泌治療藥物包括雌激素拮抗劑(SERMs)和芳香化酶抑制劑(AIs)。Zhu等[12]對乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀學研究的文獻進行了詳細的比較和分析，報告了15種最普遍的癥狀和16種最常被學者們研究的癥狀，其中潮熱、疲乏、關節(jié)/肌肉疼痛、關節(jié)/肌肉僵硬和性欲低下這5種癥狀是乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見和研究最多的癥狀。

1.1潮熱 是指周期性的短暫潮紅、出汗和發(fā)熱的感覺，通常伴有心悸和焦慮，有時伴有寒顫[13]。尤其是夜間潮熱，會導致機體代謝旺盛，大腦興奮，減少深度睡眠的比例，并影響整體的生活質(zhì)量[14]，是絕經(jīng)后更年期過渡的重要困擾之一。內(nèi)分泌治療藥物主要作用機制是抑制雌激素受體和降低雌激素水平。因此，進行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，由于血管舒縮癥狀更嚴重，潮熱是常見的問題。有研究[15]表明，他莫昔芬(SERMs)輔助治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者潮熱的5年累積發(fā)生率為77.6%。過早的體驗潮熱等類更年期癥狀，給年輕乳腺癌患者的身心帶來巨大的傷害，并且存在著較高的治療不依從性[16]。絕經(jīng)期婦女乳腺癌內(nèi)分泌治療潮熱的發(fā)生率為60%～65%[17]；當潮熱癥狀較輕，尚沒有嚴重影響到她們的睡眠和日常生活時，她們可能會忽視藥物的不良反應，認為是正常的更年期過渡[18]。目前，尚未檢索到內(nèi)分泌治療所致潮熱的有效管理策略。建議未來研究可關注更年期潮熱癥狀管理的方案能否改善內(nèi)分泌治療相關的潮熱癥狀。

1.2關節(jié)/肌肉疼痛、僵硬 關節(jié)痛是AIs最常見的不良反應[19]，肌肉骨骼癥狀是AIs停藥的主要原因[20]。Beckwee等[21]針對芳香化酶抑制劑相關關節(jié)痛(Aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)發(fā)生率開展了一項系統(tǒng)評價和Meta分析，結果顯示AIA的合并發(fā)生率為45.9%。Lintermans等[22]發(fā)現(xiàn)了一組與AIs相關的關節(jié)炎、關節(jié)痛、肌肉骨骼疼痛、腕管綜合癥、關節(jié)僵硬或感覺異常的綜合征，后被稱為芳香化酶抑制劑肌肉骨骼綜合征(Aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome，AIMSS)。Din等[23]和Crew等[24]研究表明，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～47%，癥狀出現(xiàn)的高峰時間是服用AIs后的6個月左右，AIs治療期間持續(xù)且不能緩解，停止服用AIs后約2周內(nèi)癥狀有所緩解或消失，嚴重者會因此而終止AIs治療[25]。此外，經(jīng)歷關節(jié)痛的女性常報告衰老的體驗，且衰老感會隨著關節(jié)疼痛強度的增加而增強，導致AIs治療不依從的風險提高了約70%[26]。內(nèi)分泌治療對肌肉和骨骼的影響是研究的熱點和重點，以往發(fā)現(xiàn)了運動鍛煉[27]、針灸[28]和按摩[29]等措施的積極作用，但仍缺乏本土研究證據(jù)。建議我國護理實踐進一步驗證這些干預措施的效果和患者參與意愿。

1.3疲乏 是癌癥患者最常見和令人痛苦的癥狀之一。在患者報告的AIs停藥原因中，疲乏和失眠癥狀僅次于肌肉骨骼癥狀[20]。Bower等[30]對早期乳腺癌女性治療以后進行了長達6年的隨訪，其中70%的乳腺癌患者接受了內(nèi)分泌治療，結果顯示40%的患者處于高疲乏和恢復期疲乏狀態(tài)，而內(nèi)分泌治療是導致患者處于高疲乏狀態(tài)的可能原因。Bhave等[31]研究發(fā)現(xiàn)，疲乏與日間功能的變化呈負相關，與總睡眠時間的變化呈正相關。而在開始AIs治療3個月內(nèi)，疲乏婦女的白天活動量和白天平均活動量均下降較大，并且總睡眠時間延長。Huang等[32]對內(nèi)分泌治療所致疲乏的相關因素進行了回歸分析和趨勢檢驗，發(fā)現(xiàn)BMI、臨床分期、絕經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)分泌治療的持續(xù)時間、體育鍛煉和飲食與疲乏相關，趨勢檢驗揭示了體育鍛煉、飲食與疲乏強度具有較強的關聯(lián)。已有研究[33]證實了運動鍛煉對于改善乳腺癌患者疲乏的效果，但何種運動措施能夠同時改善內(nèi)分泌治療相關的關節(jié)肌肉癥狀及疲乏尚需探索。Conejo等[34]研究顯示，肌肉貼布能同時改善乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的疼痛和疲乏，是我國護理實踐中值得證實的運動方式。

1.4性欲低下或性功能障礙 性功能障礙是指性欲紊亂以及性反應的生理和心理變化，是評價癌癥幸存者生活質(zhì)量的重要指標[35]。有研究[36]表明，50%～70%的乳腺癌婦女經(jīng)歷過性功能的變化，并且在診斷后仍持續(xù)很長時間。Gandhi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，AIs治療的乳腺癌患者性功能障礙的發(fā)生率最高，并且與手術方式、化學療法及放療均無關。Sousa等[38]研究顯示，在早期乳腺癌內(nèi)分泌治療中，生殖系統(tǒng)癥狀很常見，但是許多婦女不愿提及這些癥狀或?qū)で髱椭?。Sadovsky等[39]研究發(fā)現(xiàn)，AIs治療可能會導致陰道干燥、性交困難和性欲減退等癥狀。陰道是人體內(nèi)對雌激素最敏感的部位之一，而AIs治療降低了體內(nèi)的雌激素水平，導致陰道發(fā)生萎縮、皺褶喪失、陰道上皮變薄和干燥，從而引起性交疼痛、外陰“灼痛”感和尿路反復感染，并最終導致性欲低下；緩解陰道干燥的方法有無皂洗滌、保濕霜、潤滑劑、盆底肌鍛煉和CO2激光等[18]。建議醫(yī)護人員在隨訪過程中應將生殖系統(tǒng)癥狀及體征作為常規(guī)評估內(nèi)容，并主動向患者提供有關治療、護理的信息和建議。

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀的評估工具

自我報告的癥狀問卷或量表是目前評估乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀的主要工具，其中M.D.Anderson癥狀評估量表(M.D.Anderson symptom inventory，MDASI)、癌癥患者生命質(zhì)量測定量表內(nèi)分泌分量表(Functional assessment of cancer therapy-endocrine subscale，F(xiàn)ACT-ES)、乳腺癌預防試驗癥狀評估量表(BCPT eight symptom scale，BESS)是最常用的工具。

2.1M.D.Anderson 癥狀評估量表(MDASI) MDASI是由美國學者Cleeland等[40]于2000年開發(fā)的評估癥狀困擾程度的自評工具，適用于所有癌癥患者。MDASI的原始版本由19個條目組成，包括癥狀分量表和困擾分量表。其中，癥狀分量表有13個條目，主要評估過去24 h內(nèi)的一般癥狀和胃腸道癥狀的嚴重程度。困擾分量表有6個條目，主要評估癥狀對一般活動、心情、工作、與其他人的關系、走路和日常生活等的干擾程度。每個條目都采用11點評分制，從0分(一點也沒有)到10分(能夠想象的最嚴重程度)，總分越高表示患者癥狀越嚴重或者癥狀對日常生活的干擾程度越大。Wang等[41]對MDASI進行了漢化顯示其在癌癥群體中具有良好的內(nèi)部一致性和結構效度。Tito等[42]驗證了MDASI在乳腺癌患者中的信效度，其中癥狀子量表的Cronbach′s α為0.91，困擾子量表的Cronbach′s α為0.85，相隔約30 d的各項目的重測信度>0.76。但MDASI應用于乳腺癌內(nèi)分泌治療患者癥狀評估時缺乏特異性。Zhu等[12]的研究表明，在15種乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見的癥狀中，MDASI僅包含了疲勞和麻木/刺痛2種常見癥狀。對于乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見的類更年期癥狀和肌肉骨骼癥狀，MDASI并不能測量出來。

2.2癌癥患者生命質(zhì)量測定量表內(nèi)分泌分量表(FACT-ES) FACT是由美國學者 Cella 等[43]于1993年研制出的癌癥治療功能評價系統(tǒng)；FACT-B(V4.0)是由 FACT-G 和乳腺癌特異模塊構成的測定乳腺癌患者特異性癥狀的量表；FACT-B(V4.0)共包含36個條目，每個條目采用0～4等級評分。Stefano等[44]使用患者報告結果評估方法比較了5個乳腺癌患者健康相關生活質(zhì)量的測量工具，結果顯示FACT-B是全球性能最好的工具。但是，F(xiàn)allowfield等[45]發(fā)現(xiàn)FACT-B不足以評估乳腺癌內(nèi)分泌治療期間患者的癥狀困擾以及對生活質(zhì)量的影響，于是開發(fā)并驗證了含有18個條目的內(nèi)分泌亞量表(ES)。該量表與FACT-B一起使用，共同評估乳腺癌內(nèi)分泌治療期間的癥狀和生活質(zhì)量。其中內(nèi)分泌亞量表的Cronbach′s α為0.79，重測信度r=0.93，F(xiàn)ACT-B+ES的Cronbach′s α為0.92，結果顯示出良好的內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性。FACT-ES是專門為乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀設計的評估工具，但隨著乳腺癌內(nèi)分泌治療人群擴大、內(nèi)分泌藥物種類增多、內(nèi)分泌治療時間的延長以及對藥物不良反應的深入研究增加，越來越多的內(nèi)分泌治療相關癥狀被報告出來。對比Zhu等[12]報告的15種內(nèi)分泌治療最常見的癥狀，F(xiàn)ACT-EB只能評估其中的6種常見癥狀，包括潮熱、疲乏、關節(jié)/肌肉疼痛、盜汗、焦慮和性欲下降。雖然在FACIT官方網(wǎng)站上已有FACT-ES的中文版本，但尚未找到中文版本的量表性能數(shù)據(jù)。

2.3乳腺癌預防試驗癥狀評估量表(BESS) 1992年，美國乳腺和腸道外科輔助治療計劃(The national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP)進行了一項大型、多中心乳腺癌預防試驗(Breast cancer prevention trial，BCPT)[46]，測試并證實了他莫西芬在預防全身性乳腺癌復發(fā)和減少對側(cè)乳腺癌方面的療效。同時，該研究的生活質(zhì)量委員會開發(fā)了一個42項條目的癥狀清單，用于評估正在進行臨床試驗和健康絕經(jīng)后婦女相關癥狀。Cella等[47]對BCPT癥狀清單進行了探索性和驗證性因子分析，發(fā)現(xiàn)并驗證了8類臨床上可解釋的癥狀群集，分別為認知癥狀、肌肉骨骼疼痛、血管舒縮癥狀、胃腸道癥狀、性問題、膀胱問題、身體形象和陰道癥狀等共計21個癥狀，并通過開放性問題補充了頭痛、眩暈等9個癥狀，形成了包含30個條目的BESS癥狀量表。Terhorst等[48]在絕經(jīng)后的乳腺癌婦女阿那曲唑輔助治療人群中，通過探索性和驗證性因子分析驗證了BESS的8類別癥狀模型，并通過BESS量表與健康調(diào)查簡表(MOS SF-36)的相關分析證實了其良好的判別效度。蔡慶芬等[49]翻譯并檢驗了BESS癥狀量表(C-BCPT)在中國乳腺癌人群中的信效度，Cronbach′s α為0.72～0.88，重測信度為0.77～0.94。對比Zhu等[12]報告的15種內(nèi)分泌治療最常見的癥狀，BESS也只能評估其中的6種，分別是抽筋、潮熱、關節(jié)/肌肉疼痛、盜汗、關節(jié)/肌肉僵硬、麻木或刺痛。目前，尚沒有學者翻譯并檢驗BESS在中國大陸的乳腺癌內(nèi)分泌治療患者中的信效度。

3 小結

內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療中不可或缺的重要手段，國內(nèi)研究多集中在乳腺癌內(nèi)分泌治療的依從性，很少有研究聚焦內(nèi)分泌治療相關的癥狀評估及管理。充分了解相關癥狀的特征、發(fā)生情況和發(fā)展軌跡，才能有針對性的制定癥狀干預措施。本文詳細描述了5種乳腺癌內(nèi)分泌治療最常見和研究最多的癥狀，并對3種常用評估工具進行了對比分析。雖然FACT-ES和BESS量表能夠測量較多的內(nèi)分泌治療相關特異性癥狀，但都無法覆蓋所有的內(nèi)分泌治療常見癥狀。今后研究可在這兩種評估工具的基礎上進行結合或補充，發(fā)展一個更為全面的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關癥狀的評估工具。