李焱（天津市北辰醫(yī)院，天津300400）

高尿酸血癥（HUA）指體內(nèi)嘌呤代謝障礙或尿酸排泄下降導(dǎo)致血清中尿酸增高的疾病，當(dāng)2次不同日的空腹血狀態(tài)下血清尿酸水平，男性大于7mg/dl，女性大于6mg/dL即被診斷為HUA［1］。HUA多發(fā)于中老年男性或絕經(jīng)后女性，大部分臨床表現(xiàn)為痛風(fēng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)資料顯示，HUA不僅為引起痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，還可誘導(dǎo)心肌梗死、糖尿病、冠心病、代謝綜合征等重大疾病，嚴(yán)重威脅患者生命健康。目前，治療HUA的藥物主要有別嘌醇、丙磺舒和苯溴馬隆，別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶（XO），丙磺舒和苯溴馬隆可促進(jìn)尿酸排泄，但以上藥物毒副作用較大，HUA患者通常不耐受［2］。因此找到一個(gè)高效副作用少的降尿酸藥物是目前較為熱門的方向。隨著對HUA發(fā)病機(jī)制的研究和分子生物學(xué)的發(fā)展，許多HUA的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，新型靶點(diǎn)藥物陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療［3］。基于此，本文就HUA的發(fā)病機(jī)制及痛風(fēng)和治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為HUA及痛風(fēng)的治療提供新思路。報(bào)道如下。

1 HUA發(fā)病機(jī)制

1.1 尿酸增多 人體內(nèi)尿酸由外源性和內(nèi)源性組成，外源性尿酸是攝入食物產(chǎn)生，約占體內(nèi)20%，內(nèi)源性酸是由于體內(nèi)代謝產(chǎn)生，約占80%。尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，代謝過程中某些酶失活是尿酸增高的主要原因［4］，如次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性降低可引起次黃嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)化量變少，磷酸核糖焦磷酸合成酶和XO活性升高會(huì)導(dǎo)致尿酸合成增多。此外，長期食用豆類、咖啡、軟飲料、內(nèi)臟等也會(huì)一定增高體內(nèi)血清尿酸含量。

1.2 尿酸排泄減少 原發(fā)性HUA通常是由體內(nèi)的尿酸排泄異常造成。尿酸的排泄有兩種方式［5］，1/3的尿酸通過腸道，由腸道中的細(xì)菌降解排出；2/3通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)移到血液通過腎臟排除。腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽主要有4個(gè)步驟，（1）腎小球先過濾血清中99%以上的尿酸；（2）然后近端腎小管的起始部S1段重吸收尿酸，尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URATI1）吸收尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至基底外側(cè)膜，之后尿酸由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9）轉(zhuǎn)移至腎間質(zhì)進(jìn)行重吸收；（3）尿酸鹽在腎小管曲部S2、S3段再次重吸收到毛細(xì)循環(huán)，一部分轉(zhuǎn)移到血循環(huán)，一部分被腎小管重吸收；（4）被重吸收的尿酸鹽被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌出管腔排出體外。

2 痛風(fēng)

痛風(fēng)主要由單鈉尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)病，與HUA直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病。痛風(fēng)患者常在耳廓肌腱和關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)痛風(fēng)石，其顏色偏黃、偏白，大小不一，質(zhì)地較硬，會(huì)嚴(yán)重影響患者肢體外形，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、皮膚潰破，該類患者常伴發(fā)肥胖癥、高血壓、高血糖等代謝疾?。?］。痛風(fēng)患者不僅需要控制日常飲食，也要定時(shí)監(jiān)控血尿酸，在患者痛風(fēng)急性期后需要進(jìn)行降尿酸治療，治療初期檢測頻率為1次/月，尿酸平穩(wěn)后延長到1次/3月，根據(jù)患者尿酸的實(shí)際情況調(diào)整用藥劑量［7］。治療痛風(fēng)主要有兩個(gè)方法［8］，飲食治療和藥物治療，飲食治療指減少攝入高嘌呤食物、高脂肪食物，如肉類、內(nèi)臟、海鮮等，增加使用低嘌呤食物，也需要多食用水果蔬菜。

3 HUA危害

3.1 HUA與高血壓 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)資料顯示，HUA在高血壓患者中的發(fā)病率逐年升高，且HUA是增加高血壓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)高血壓持續(xù)時(shí)間變長時(shí)，其血尿酸水平呈下降趨勢，說明血尿酸可能在高血壓的初期階段有一定作用。靳慶［9］研究了高血壓伴有HUA患者使用降尿酸藥物對其血壓的影響，發(fā)現(xiàn)其血壓較對照組有明顯下降，然后對肥胖癥伴HUA患者使用降尿酸藥物，發(fā)現(xiàn)其動(dòng)態(tài)血壓有顯著下降。張晨輝［10］等人對HUA患者使用黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇后，得到了血壓下降水平和尿酸下降水平呈正相關(guān)的結(jié)論。以上研究說明HUA與高血壓發(fā)生有密切關(guān)系，兩者之間相互影響。

3.2 HUA與腎臟疾病 當(dāng)體內(nèi)尿酸過多時(shí)，尿酸鹽就會(huì)沉積于腎臟中，出現(xiàn)腎結(jié)石、間質(zhì)性腎炎等疾病。研究表明［11］，HUA可致使患者體內(nèi)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1高表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，永久性損傷腎臟。在研究慢性腎臟疾病患者死亡率時(shí)［12］，發(fā)現(xiàn)伴有HUA的患者死亡率有明顯增高，猜測HUA可誘發(fā)缺血性中風(fēng)導(dǎo)致死亡率增強(qiáng)相關(guān)。HUA是急性腎損傷的潛在因素，尿酸通過腎微血管系統(tǒng)和血液動(dòng)力學(xué)的機(jī)制，以及在腎小管結(jié)晶作用導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)急性損傷。

4 HUA治療

4.1 針對嘌呤酶的降尿酸藥物 人體內(nèi)，嘌呤的最終降解物為尿酸，通過黃嘌呤氧化酶催化，由此黃嘌呤變?yōu)辄S嘌呤最后再到尿酸的羥基化。XO是一個(gè)針對痛風(fēng)和HUA的重要靶點(diǎn)，傳統(tǒng)治療痛風(fēng)和HUA都采用別嘌呤醇，但別嘌呤醇在使用過程中，患者常常出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在研究學(xué)者的努力下，出現(xiàn)了一些安全有效的XO抑制劑，其中在我國上市的有非布司他（TEI-6720）。

HUA另一種新型XO抑制劑是在日本開發(fā)上市的托匹司他，托匹司他在牛科動(dòng)物XO實(shí)驗(yàn)中，該藥物顯示了XO復(fù)合抑制劑的藥效。托匹司他首先出現(xiàn)競爭性抑制，然后由共價(jià)鍵連接鉬與XO形成復(fù)合物，該復(fù)合物的半衰期較長、呈游離型，致使XO活性喪失。與傳統(tǒng)的別嘌呤對比，托匹司他不受腎功能影響，與非布司他對比，托匹司他代謝物無氧化活性［13］。

另一種新型XO抑制劑是由LG生命科學(xué)公司研發(fā)的LC350189。在體外試驗(yàn)中，LC350189抑制XO的能力與非布司他相似，在12.5～200mg/kg的劑量范圍對鼠類和犬類沒明顯毒性。對健康受試者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、陽性和安慰劑對照，評估了該藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)屬性。研究結(jié)果顯示，LC350189耐受性良好的劑量范圍為10～800mg；隨劑量增加，平均血漿濃度-時(shí)間曲線的AUC增加，且峰濃度和暴露量也隨之增加。試驗(yàn)第一天，24h的平均血尿酸水平下降了8.7～31.7%，第七天下降了53.5～91.2%，隨劑量增多，血尿酸水平下降更多［14］。

4.2 針對尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的降尿酸藥物 2015年出現(xiàn)了URAT1抑制劑RDEA594，可配合使用XO抑制劑，治療痛風(fēng)和HUA。RDEA3170在RDEA594的基礎(chǔ)上進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對比RDEA594由更強(qiáng)的降尿酸效果和更優(yōu)異的靶點(diǎn)選擇性。體外試驗(yàn)中，RDEA3170抑制URTA1活性，可超苯溴馬隆3倍，但其單獨(dú)使用和聯(lián)合使用都在臨床試驗(yàn)中，觀察其不良反應(yīng)和治療效果［15］。UR-1102目前處于臨床研究階段，可促進(jìn)尿酸排泄。體外細(xì)胞試驗(yàn)中，其展現(xiàn)了較強(qiáng)的選擇性和抑制URAT1的活性。在靈長類動(dòng)物試驗(yàn)中，當(dāng)苯溴馬隆和UR-1102劑量相同時(shí)，UR1102可增加其尿酸排泄分?jǐn)?shù)，有更突出的降尿酸作用。有研究顯示，曲尼斯特可抑制URAT1。試驗(yàn)過程中，健康受試者在接受曲尼斯特后，不僅降低了受試者的尿酸水平，也顯著減輕了尿酸鹽結(jié)晶的炎癥情況。給藥4h后（單劑量），其尿酸的平均水平降低了0.17mg/dl，24h后降低了0.24mg/dl［16］。

5 展望

隨著人們高嘌呤食物攝入增多，HUA的發(fā)病率逐年攀升。大量研究表明，HUA是痛風(fēng)發(fā)病的直接原因，且HUA與高血壓、腎臟疾病密不可分，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，多種靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn)，讓別嘌呤醇逐漸退出舞臺，根據(jù)其機(jī)制，靶點(diǎn)藥物主要抑制XO和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體兩類靶點(diǎn)，通過降低尿酸含量和促進(jìn)尿酸排泄兩種方式來治療HUA及痛風(fēng)。因此，不斷的開發(fā)新的治療藥物和了解高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制對HUA的診斷和治療尤為重要。