呂 楠，李曉虹，2*

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2. 人腦保護高精尖創(chuàng)新中心，首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069*通信作者：李曉虹，E-mail：lixiaohong_anding＠ccmu.edu.cn）

近年來，關(guān)于雙相障礙和強迫癥共病的疾病負擔(dān)與治療在國際精神病學(xué)界日益受到關(guān)注。由于雙相障礙和強迫癥治療原則存在彼此矛盾的問題，可能會造成治療困境，使雙相障礙共病強迫癥的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。本文就雙相障礙共病強迫癥的流行病學(xué)特征、臨床特征及治療進行探討，以期為臨床早期識別和干預(yù)提供參考。

1 流行病學(xué)特征

雙相障礙共病強迫癥的患病率為11.1%～21.0%［1］，平均患病率約為9.7%，終生患病率為10.9%（7.8%～14.4%）［2］。雙相障礙患者出現(xiàn)強迫癥的風(fēng)險比普通人群高4.4～7.3 倍［2-3］。雙相障礙不同亞型共病強迫癥的患病率不同，雙相障礙I型共病強迫癥的患病率為3.9%～8.4%，雙相障礙II 型共病強迫癥的患病率為13.5%～14.3%［2，4］。與成年群體相比，兒童及青少年群體出現(xiàn)雙相障礙共病強迫癥的比例更高［5］，大部分患者在雙相障礙發(fā)作前經(jīng)歷了強迫癥狀的困擾。雙相障礙的發(fā)病年齡和病程與強迫癥的終生患病率呈負相關(guān)，早發(fā)型雙相障礙共病強迫癥的風(fēng)險更高［6］。與單純雙相障礙相比，共病患者出現(xiàn)快速循環(huán)和季節(jié)性發(fā)病的比例更高，強迫癥狀更容易隨情緒發(fā)生波動，容易伴發(fā)沖動行為，且存在更多合并癥［7］。

2 臨床特征

雙相障礙共病強迫癥患者在發(fā)病年齡、起病形式、病程和臨床癥狀等方面具有獨特的臨床表現(xiàn)，但共病情況應(yīng)被作為兩種獨立的疾病，還是作為雙相障礙的一種亞型，目前尚存在爭議。雙相障礙與強迫癥兩次診斷之間間隔時間中位數(shù)為1.1年［8］。先診斷強迫癥、再診斷雙相障礙的風(fēng)險（RR=13.7）高于先診斷雙相障礙、再診斷強迫癥的風(fēng)險（RR=1.2）［8］。雙相障礙共病強迫癥患者的發(fā)病年齡更早，抑郁及躁狂/輕躁狂發(fā)作更頻繁，程度更重，住院率更高，社會功能及生活質(zhì)量更差［9］。家族史方面，與單純強迫癥患者相比，共病雙相障礙的強迫癥患者有較高比例的心境障礙家族史和較低比例的強迫癥家族史［10］，但也有研究未發(fā)現(xiàn)此差異［11］。

雙相障礙共病強迫癥的臨床特點：①50%～75%的共病患者強迫癥狀呈現(xiàn)發(fā)作性病程特點，強迫癥狀在抑郁發(fā)作時更易出現(xiàn)且癥狀明顯，在躁狂及輕躁狂發(fā)作時，強迫癥狀常減輕或緩解。只有少數(shù)共病患者的強迫癥狀呈現(xiàn)出非發(fā)作性，與雙相障礙臨床相分離，呈現(xiàn)出“真實的”強迫癥［12-13］。Tonna等［12］在165 例雙相障礙患者中探索強迫癥的發(fā)作模式，也發(fā)現(xiàn)強迫癥狀的嚴重程度與抑郁嚴重程度相關(guān)，強迫癥狀在混合發(fā)作組中表現(xiàn)較重，而在躁狂及輕躁狂組中相對較輕。50%～70%的雙相障礙共病強迫癥患者僅在抑郁發(fā)作時出現(xiàn)強迫癥狀［12］。②共病患者的強迫癥狀內(nèi)容與單純強迫癥存在差異。共病患者更容易出現(xiàn)與性、宗教、污染、對稱及囤積有關(guān)的強迫觀念，在兒童及青年雙相障礙共病強迫癥患者中，囤積相關(guān)的強迫觀念及行為更多見［9］，而單純強迫癥患者則更多表現(xiàn)為反復(fù)檢查、排序、洗滌、儀式性動作等。③共病患者存在更強的自殺觀念及更高的自殺率，并有較高的沖動性及憤怒情緒［14］，青少年患者的自殺風(fēng)險是成年患者的2.4倍［15］。在一項納入10 項研究的關(guān)于自殺風(fēng)險的系統(tǒng)綜述中，80%的研究顯示雙相障礙共病強迫癥患者具有更高比例的自殺企圖史［16］。

與單純雙相障礙或強迫癥患者相比，雙相障礙共病強迫癥患者更容易伴發(fā)驚恐障礙、恐怖障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、進食障礙、注意缺陷多動障礙［9］，更容易出現(xiàn)鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、酒精、尼古丁及毒品濫用［17］；共病患者出現(xiàn)自戀型人格障礙及反社會人格障礙的比例更高［18］。

3 治 療

雙相障礙共病強迫癥對臨床治療提出了巨大挑戰(zhàn)，一方面，高劑量的抗抑郁藥，尤其是氯米帕明和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是治療強迫癥的有效藥物，但這類藥物可能誘發(fā)躁狂/輕躁狂，造成循環(huán)加快或出現(xiàn)自殺行為［19］；另一方面，雙相障礙治療常用的第二代抗精神病藥可能誘發(fā)強迫癥狀，治療矛盾給臨床醫(yī)生帶來“兩難選擇”。鑒于雙相障礙共病強迫癥患者治療的特殊性，臨床上根據(jù)指南和研究建議，應(yīng)審慎選擇治療方案。

3.1 藥物治療

3.1.1 心境穩(wěn)定劑

心境穩(wěn)定劑是雙相障礙藥物治療的基礎(chǔ)和核心，但在單純強迫癥中，其療效甚微，無增效作用，對于共病雙相障礙的強迫癥患者，心境穩(wěn)定劑則具有肯定療效［20］。鋰鹽聯(lián)合第二代抗精神病藥物對雙相障礙共病強迫癥有一定療效，常聯(lián)用的藥物主要為阿立哌唑、奧氮平、喹硫平等［20］。目前暫無單用碳酸鋰治療雙相障礙共病強迫癥的報道。有病例報道丙戊酸鹽或拉莫三嗪可單獨治療強迫癥共病雙相障礙II型［21］，丙戊酸鹽對不耐受SSRIs的強迫癥患者及氯氮平所致的強迫癥狀有一定療效［22］。丙戊酸鹽聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療雙相障礙共病強迫癥已有較多報道，常聯(lián)用的藥物有喹硫平、奧氮平、阿立哌唑、利培酮等［23］。拉莫三嗪已納入雙相障礙的一線治療藥物，并可用于強迫癥的增效治療，但新近研究報道拉莫三嗪可能有致強迫作用［24］，拉莫三嗪和強迫癥狀的關(guān)系需進一步探索。

3.1.2 抗抑郁藥物

SSRIs 是目前治療強迫癥處方量最多的抗抑郁藥物，占所有抗抑郁藥物的88%，其中使用最多的為舍曲林（45%），其次為氟西汀（21%）和西酞普蘭（20%）［25］。此外，11%的患者使用氯米帕明［25］。但是高劑量的抗抑郁藥物使用容易誘發(fā)強迫癥患者躁狂/輕躁狂發(fā)作。有研究顯示，64.3%的強迫癥患者在使用抗抑郁藥物治療的12 周內(nèi)出現(xiàn)躁狂/輕躁狂表現(xiàn)，平均時間為9.08 周［26-27］。與躁狂/輕躁狂發(fā)作有關(guān)的最常見的抗抑郁藥為氟西?。?1.4%），其次是氟伏沙明、依地普侖和西酞普蘭（各占10.7%）?？挂钟羲幬锟赡軙T發(fā)雙相障礙患者向躁狂或輕躁狂相轉(zhuǎn)換，其中，SSRIs 和氯米帕明會導(dǎo)致大約39%和14%的雙相障礙共病強迫癥患者向躁狂/輕躁狂轉(zhuǎn)換［23］。與三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressants，TCAs）及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs）相比，SSRIs所致的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險較低?；诳挂钟羲幬锏霓D(zhuǎn)躁風(fēng)險，在治療雙相障礙共病強迫癥時，應(yīng)避免單獨使用抗抑郁藥物。一項關(guān)于治療雙相障礙共病強迫癥的系統(tǒng)綜述顯示，在大多數(shù)情況下，SSRIs的使用是非必需的，42%的患者需要聯(lián)用多種心境穩(wěn)定劑，10%的患者需要將心境穩(wěn)定劑與第二代抗精神病藥聯(lián)合使用［27］。

3.1.3 抗精神病藥物

第二代抗精神病藥治療強迫癥的效果不一，常作為增效劑用于難治性強迫癥的增效治療。第二代抗精神病藥物，如氯氮平、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、魯拉西酮、卡利拉嗪已被證明具有一定的心境穩(wěn)定作用，可用于雙相障礙的治療。盡管有報道顯示，部分第二代抗精神病藥物，特別是氯氮平和奧氮平會加重強迫癥共病雙相障礙患者的強迫癥狀，但在一些情況下可以協(xié)助穩(wěn)定心境，對患者仍是有益的［28］。研究顯示，阿立哌唑聯(lián)合碳酸鋰或丙戊酸鹽似乎是雙相障礙共病強迫癥的有效治療方案。較低劑量（10～15 mg/d）的阿立哌唑也能較好地改善強迫癥狀［29］。由于接受SSRIs 治療的患者可能存在躁狂或輕躁狂發(fā)作，故可以考慮將第二代抗精神病藥物聯(lián)合心境穩(wěn)定劑作為雙相障礙共病強迫癥的另一種治療策略。喹硫平在穩(wěn)定心境及治療強迫癥狀方面也有一定作用。近期一項單用喹硫平治療雙相障礙共病強迫癥的開放性研究納入了16 例患者，68.8%的患者情感癥狀及強迫癥狀明顯緩解［30］。對于雙相抑郁共病強迫癥的患者，在使用SSRIs 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合喹硫平有助于改善抑郁及強迫癥狀，并有益于心境穩(wěn)定［31］。齊拉西酮也被報道對強迫癥狀有改善作用［32］。

3.1.4 其他藥物

雙相障礙及強迫癥的生物學(xué)機制與谷氨酸神經(jīng)能傳遞異常有關(guān)，針對谷氨酸系統(tǒng)為靶點的治療可能成為新的潛在治療方法［33］。美金剛是非競爭性NMDA（N-Methyl-D-aspartic Acid，NMDA）受體拮抗劑，具有改善認知功能及穩(wěn)定情緒的作用。托吡酯可拮抗AMPA（Alpha-amino-3-hydroxy-5-Methyl-4-isoxazole Propionic Acid，AMPA）受體，降低谷氨酸活性。Sahraian 等［34-35］隨機對照試驗結(jié)果顯示，在接受奧氮平、鋰鹽及氯硝西泮治療的基礎(chǔ)上加用托吡酯治療，雙相障礙共病強迫癥患者躁狂及強迫癥狀緩解率更高（52.9% vs. 12.5%，P=0.039），加用美金剛的患者強迫癥狀緩解率是安慰劑組的2倍。兩項研究均在穩(wěn)定心境的基礎(chǔ)上聯(lián)用谷氨酸調(diào)節(jié)劑，治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，并有協(xié)助穩(wěn)定情緒、改善強迫癥狀的作用。但這兩項研究的樣本量較小，谷氨酸調(diào)節(jié)劑在雙相障礙共病強迫癥患者中的治療作用仍有待更多研究來揭示。

另外，N-乙酰半胱氨酸（一種基于氨基酸的成分）可調(diào)節(jié)谷氨酸，是一種有效的抗炎抗氧化劑，具有神經(jīng)保護作用。其在治療強迫癥及雙相障礙中也有報道，對藥物治療效果不佳的青少年強迫癥患者，添加N-乙酰半胱氨酸可起到增效作用［36］。對于雙相障礙患者，一項Meta 分析顯示，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合心境穩(wěn)定劑對雙相障礙抑郁發(fā)作及躁狂發(fā)作均有改善作用［37］。目前尚無在雙相障礙共病強迫癥患者中添加N-乙酰半胱氨酸的報道，需要在以后的研究中進一步探索。

3.2 心理治療

心理干預(yù)已成為強迫癥治療中不可或缺的一部分，認知行為療法（Cognitive Behavior Therapy，CBT）對強迫癥的效果已被多項Meta 分析報道［38-39］。CBT是國內(nèi)外強迫癥防治指南推薦作為與藥物并重的一線治療［17，19，40］。迄今為止，尚未見對雙相障礙共病強迫癥實施單獨或聯(lián)合CBT治療的病例對照研究。有2例病例報告顯示，一例雙相障礙共病強迫癥患者使用鋰鹽治療并接受每兩周一次的行為治療，持續(xù)一年，患者的強迫癥狀改善；另一例雙相障礙患者在行為治療干預(yù)4 周時，強迫癥狀得以改善［41］。對于部分強迫癥亞型，如伴有與性、宗教、對稱、囤積有關(guān)的強迫癥狀患者，心理治療效果不佳，預(yù)后較差。而雙相障礙共病強迫癥患者更容易出現(xiàn)上述臨床特征，提示心理治療可能效果欠佳。也有研究提出，共病焦慮障礙的雙相障礙患者需要更頻繁的心理治療才能達到較好療效［42］。對于處于雙相障礙緩解期的強迫癥患者，也可聯(lián)合心理治療。

3.3 物理治療

電休克治療（Electro Convulsive Therapy，ECT）對雙相躁狂及雙相抑郁均有一定療效。但僅有54.5%的雙相障礙共病強迫癥患者對ECT有反應(yīng)［43］。對于青少年雙相障礙共病強迫癥患者，其臨床癥狀常具有周期性特點，多伴有混合特征，在一線治療效果不佳的情況下，可考慮使用ECT［44］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）和直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）已被美國食品藥品管理局批準為重度抑郁癥和強迫癥的輔助治療。在強迫癥的治療中，rTMS主要刺激前額葉背外側(cè)皮層和眶額皮層及輔助運動區(qū)。Meta 分析顯示，rTMS 和tDCS 輔助治療可改善強迫癥患者的強迫癥狀［45］。既往研究表明，與未接受rTMS 的患者相比，接受rTMS 后患者Young 躁狂評定量表（Young Manic Rating Scale，YMRS）評分減分率更高［46］。目前尚未檢索到rTMS 對雙相障礙共病強迫癥治療效果評價的報道，但rTMS有望作為藥物療效不佳的雙相障礙共病強迫癥的輔助治療。深部腦刺激治療（Deep Brain Stimulation，DBS）主要用于治療難治性強迫癥，通常認為雙相障礙是其禁忌癥［47］。應(yīng)用DBS治療強迫癥共病雙相障礙仍在探索中，近期一項研究對5 例難治性強迫癥共病雙相障礙患者進行DBS，刺激靶點為內(nèi)囊前肢，隨訪15～68 個月，患者強迫癥狀和抑郁癥狀改善，但仍有一定誘發(fā)臨床相轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的風(fēng)險［48］。

4 小結(jié)與展望

雙相障礙共病強迫癥在臨床較普遍。與單純雙相障礙或強迫癥相比，雙相障礙共病強迫癥的發(fā)病年齡更早、程度更重、病情容易波動，患者社會功能及生活質(zhì)量更差，因此，對這類人群的早期識別及干預(yù)尤為重要。雙相障礙共病強迫癥患者的強迫癥狀與情感癥狀類似，具有波動性，常隨臨床時相發(fā)生變化；強迫癥狀內(nèi)容多與性、宗教、污染、對稱及囤積有關(guān)。雙相障礙與強迫癥的治療原則存在沖突為臨床治療帶來新的挑戰(zhàn)，目前的觀點認為，對其共病的治療應(yīng)以穩(wěn)定心境為主，建議使用心境穩(wěn)定劑及第二代抗精神病藥物。對于難治性強迫癥共病雙相障礙，可在穩(wěn)定心境治療的基礎(chǔ)上謹慎給予SSRIs。此外，心理治療和物理治療也有益于雙相障礙共病強迫癥臨床癥狀的緩解。